一种福沙吡坦二甲葡胺的合成方法技术

本发明专利技术涉及药物领域，具体提供了一种福沙吡坦二甲葡胺的合成方法。本发明专利技术方法以阿瑞匹坦为初始原料，在无水四氢呋喃中，以六甲基二硅基氨基钠为碱，与焦磷酸四苄酯反应，制得双苄酯中间体，在无水甲醇中脱去一个苄基，生成单苄酯中间体，最后氢化脱去剩余的一个苄酯，与葡甲胺成盐，制得福沙吡坦二葡甲胺，具体分为三大步骤：（1）制备中间体S100902；（2）制备福沙吡坦二甲葡胺粗品；（3）福沙吡坦二甲葡胺粗品的精制。整个合成方法中原料易得、反应条件温和可控、工艺过程简单、收率高以及适合工业化生产。

A method for synthesizing fosaprepitant two meglumine.

The present invention relates to the field of medicine, specifically provides a method for synthesizing fosaprepitant two meglumine. The method of the invention to aprepitant as initial material, in anhydrous tetrahydrofuran, with six methyl two amino silicon sodium alkali, reaction with pyrophosphate four benzyl ester, prepared two benzyl ester intermediates, remove a benzyl in anhydrous methanol, generate benzyl ester intermediates, finally remove a residual benzyl ester hydrogenation the salt and meglumine, preparation of zolpidem two meglumine blessed sand, is divided into three major steps: (1) preparation of intermediate S100902; (2) preparing fosaprepitant two meglumine crude product; (3) refining fosaprepitant two meglumine crude. The raw materials are easy to obtain, the reaction conditions are mild and controllable, the process is simple, the yield is high, and the method is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，公开了一种福沙吡坦二甲葡胺合成方法。
技术介绍
福沙吡坦二甲葡胺，中文化学名为脱氧-1-(甲氨基)-D_山梨醇乙氧基]-3-(4-氟苯基)_4_ 吗啉基]甲基]-2，5-二氢-5-氧代-1!1-1，2，4-三唑-1-基]磷酸盐(2:1)，分子式为C23H22F7N4O6P CC7H17NO5，分子量为1004.83，为白色至类白色粉末，无臭，有引湿性，在甲醇和水中易溶，在无水乙醇中极微溶解，比旋度为+28° +33°，主要用于治疗化疗过程中引起的恶心和呕吐。现有技术中，福沙吡坦二甲葡胺的合成方法有如下几种:1、文献J.Med.Chem.2000, 43.1234-1241报道，阿瑞吡坦与焦磷酸四苄酯在碱作用下，反应生成粘稠油状的双酯产物，再与葡甲胺在氢化条件下成盐，具体合成路线如下所示:权利要求1.，其特征在于:包括以下步骤: (1)制备中间体S100902:准备1.6重量份的阿瑞匹坦以及2.2重量份的焦磷酸四苄酯，以kg/L计，加入16倍体积的无水四氢呋喃，冷却至-5°C,滴入4.8倍体积的六甲基二硅基氨基钠，保持-5-0°C搅拌2h，将反应液用甲基叔丁基醚萃取，即得中间体S100901 ;将中间体S100901和16倍体积的干燥甲醇一起进行加热，在45°C下反应20h，经冷却、抽滤以及干燥过程后，得中间体S100902 ； (2)制备福沙吡坦二甲葡胺粗品:以kg/L计，将1.55重量份的中间体S100902、0.84重量份的葡甲胺以及0.085重量份的5%Pd/C投入氢化釜中，加入33倍体积的甲醇和0.83倍体积的水，保持在2.0MPa下氢化10-12h，滤除Pd/C，滤液在20°C下减压浓缩，除去28倍体积的溶剂，残余物中加入4.5重量份的三苯基磷，室温搅拌12h，氮气保护，滴入0-10°C的15倍体积的无水乙醇和15倍体积的无水乙腈的混合溶剂中，l_2h滴完，继续搅拌lh，升温至20-30°C，静置沉降，弃去上层清液，补入预先配制的无水乙醇和无水乙腈的混合溶液，所述混合溶液为无水乙醇和无水乙腈按照6倍体积:6倍体积进行混合，搅拌30min，氮气压滤，固体用2L无水乙醇洗涤，25°C下真空干燥20h，得福沙吡坦二甲葡胺粗品； (3)福沙吡坦二甲葡胺粗品的精制:以kg/L计，氮气保护下，将1.8重量份的福沙吡坦二甲葡胺粗品溶于9 倍体积的干燥甲醇，滤去不溶物，滴入0-10°C的28倍体积的无水乙醇和28倍体积的无水乙腈的混合溶剂中，l-2h滴完，继续搅拌lh，升温至20-30°C，静置沉降，弃去上层清液，补入预先配制的无水乙醇和无水乙腈(7倍体积:7倍体积)的混合溶液，搅拌30min，氮气压滤，固体用2倍体积的无水乙醇洗涤后，在25°C下真空干燥20h，得白色固体，粉碎，再干燥20h，得福沙吡坦二甲葡胺产品；2.根据权利要求1所述的福沙吡坦二甲葡胺的合成方法，其特征在于:所述步骤(I)中所述六甲基二硅基氨基钠的滴加温度为_5-0°C，滴加时间为1.5-2h。3.根据权利要求1所述的福沙吡坦二甲葡胺的合成方法，其特征在于:所述步骤(1)中的甲基叔丁基醚萃取指将反应液倒入预先冷却的甲基叔丁基醚和饱和碳酸氢钠各32倍体积的混合溶液中，搅拌，静置分液，有机层依次用各为20倍体积的饱和碳酸氢钠水溶液、8%的硫酸氢钠水溶液和水进行洗涤，有机层在20°C下减压浓缩干，得橙色粘稠状液体，加入3倍体积的甲醇，搅拌溶解，继续在20°C下减压浓缩，得橙色粘稠状液体，即为中间体S100901。4.根据权利要求1所述的福沙吡坦二甲葡胺的合成方法，其特征在于:所述步骤(1)中的冷却、抽滤以及干燥过程指将反应液冷至室温后，在0-5°C下搅拌lh，抽滤，得到固体，将固体用2.5倍体积的甲醇洗涤后，在25°C下真空干燥12h，即得到中间体S100902。全文摘要本专利技术涉及药物领域，具体提供了。本专利技术方法以阿瑞匹坦为初始原料，在无水四氢呋喃中，以六甲基二硅基氨基钠为碱，与焦磷酸四苄酯反应，制得双苄酯中间体，在无水甲醇中脱去一个苄基，生成单苄酯中间体，最后氢化脱去剩余的一个苄酯，与葡甲胺成盐，制得福沙吡坦二葡甲胺，具体分为三大步骤(1)制备中间体S100902；(2)制备福沙吡坦二甲葡胺粗品；(3)福沙吡坦二甲葡胺粗品的精制。整个合成方法中原料易得、反应条件温和可控、工艺过程简单、收率高以及适合工业化生产。文档编号C07F9/6558GK103204878SQ20131010580公开日2013年7月17日 申请日期2013年3月29日 优先权日2013年3月29日专利技术者李明杰, 李强, 林相菊, 罗兆亮 申请人:山东罗欣药业股份有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种福沙吡坦二甲葡胺的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）制备中间体S100902：准备1.6重量份的阿瑞匹坦以及2.2重量份的焦磷酸四苄酯，以kg/L计，加入16倍体积的无水四氢呋喃，冷却至?5℃，滴入4.8倍体积的六甲基二硅基氨基钠，保持?5?0℃搅拌2h，将反应液用甲基叔丁基醚萃取，即得中间体S100901；将中间体S100901和16倍体积的干燥甲醇一起进行加热，在45℃下反应20h，经冷却、抽滤以及干燥过程后，得中间体S100902；（2）制备福沙吡坦二甲葡胺粗品：以kg/L计，将1.55重量份的中间体S100902、0.84重量份的葡甲胺以及0.085重量份的?5%Pd/C投入氢化釜中，加入33倍体积的甲醇和0.83倍体积的水，保持在2.0MPa下氢化10?12h，滤除Pd/C，滤液在20℃下减压浓缩，除去28倍体积的溶剂，残余物中加入4.5重量份的三苯基磷，室温搅拌12h，氮气保护，滴入0?10℃的15倍体积的无水乙醇和15倍体积的无水乙腈的混合溶剂中，1?2h滴完，继续搅拌1h，升温至20?30℃，静置沉降，弃去上层清液，补入预先配制的无水乙醇和无水乙腈的混合溶液，所述混合溶液为无水乙醇和无水乙腈按照6倍体积：6倍体积进行混合，搅拌30min，氮气压滤，固体用2L无水乙醇洗涤，25℃下真空干燥20h，得福沙吡坦二甲葡胺粗品；（3）福沙吡坦二甲葡胺粗品的精制：以kg/L计，氮气保护下，将1.8重量份的福沙吡坦二甲葡胺粗品溶于9倍体积的干燥甲醇，滤去不溶物，滴入0?10℃的28倍体积的无水乙醇和28倍体积的无水乙腈的混合溶剂中，1?2h滴完，继续搅拌1h，升温至20?30℃，静置沉降，弃去上层清液，补入预先配制的无水乙醇和无水乙腈（7倍体积：7倍体积）的混合溶液，搅拌30min，氮气压滤，固体用2倍体积的无水乙醇洗涤后，在25℃下真空干燥20h，得白色固体，粉碎，再干燥20h，得福沙吡坦二甲葡胺产品；????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????S100901???????????????????????????????????????????????????????????????S100902。173805dest_path_image001.jpg,521610dest_path_image002.jpg...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李明杰，李强，林相菊，罗兆亮，
申请(专利权)人：山东罗欣药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：