经修饰松弛素多肽及其用途制造技术

本发明专利技术提供了经修饰松弛素多肽及其用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及任选地被至少一种非天然编码氨基酸修饰的松弛素多肽。
技术介绍
成熟人松弛素是一种大约6000道尔顿的激素肽，已知其负责重塑分娩前的产道，因而促进产程。这种蛋白质似乎调节靶器官中的结缔组织的重建以在怀孕和分娩期间获得所需的器官结构的变化。参见，Hisaw, F.L.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,23:661-663 (1926) ；Schwabe,C.等，Biochem.Biophys.Res.Comm., 75:503_570 (1977) ； James,R.等，Nature, 267:544-546(1977)。Sherwood, D.在 The Physiology of Reproduction,Chapterl6, " Relaxin " , Knobi I, E.和 Neill, J.等(编)，(Raven Press Ltd., NewYork)，第585-673页(1988)中简要地论述了松弛素。松弛素的循环水平在整个9个月的孕期升高并在分娩后迅速下降。虽然松弛素主要是孕期激素，但它已在未怀孕女性和男性中被检测到。Bryant-Greenwood, G.D., Endocrine Reviews,3:62-90(1982)和 Weiss, G., Ann.Rev.Physiol.,46:43-52 (1984)，并且最近被发现可用于治疗心力衰竭。心力衰竭被定义为心脏泵不能根据需要移动血液来供给身体组织的代谢需求。泵送能力的下降最经常由心肌组织的损失或损害引起。结果，心室排空受到抑制，这导致心室充盈压力和心室壁应力增加，并导致心输出量减少。作为对心输出量减少的生理反应，许多神经内分泌反射被激活，这导致全身血管收缩、心脏交感神经刺激和体液潴留。虽然这些反射反应往往最初提高心输出量，但是从长期来看它们是有害的。由此产生的外周阻力的增大会增加对心脏的后负荷，并且血容量的增大进一步增加心室充盈压力。这些变化与心脏的交感神经刺激的增强一起导致对剩余功能心肌的进一步的经常失代偿性的需求。 充血性心力衰竭是许多心血管病症的共同终点，并在心脏无法充分灌注外周组织时产生。根据最新估计，在美国有大约400万人被诊断为患有这种疾病，并且这些病例的 50% 以上在诊断的 5 年内是致命的。当前治疗包括充血性心力衰竭在内的心力衰竭的方法集中于在不对心肌产生不适当的要求的情况下增加心输出量。为了达到这些目的，利尿剂、血管扩张剂和正性肌力药(inotropic agent)的各种组合被用于降低血容量、降低外周阻力，以及增加心脏收缩力。因此，当前的疗法依赖于平衡多种药物的影响来实现各个患者的临床需要，并且受到所使用的药物的不利反应的困扰。例如，利尿剂降低钾和镁的血浆浓度并且增加接受洋地黄的患者的心律失常的发生率。利尿剂可经由容量不足(volume depletion)增强硝酸盐的循环影响，并导致心脏充盈压力、心输出量和全身动脉压力下降。α肾上腺素能拮抗剂可导致全身动脉压力的显著下降，其损害冠脉灌注。血管紧张素转换酶抑制剂对动脉压力可以有类似的影响，并且另外导致血浆中钾的浓度过度增加。导致正性肌力的药物如洋地黄和β肾上腺素能拮抗剂有可能引起心律失常。另夕卜，洋地黄具有狭窄的治疗指数，并且儿茶酚胺类似物由于受体下调而都倾向于迅速失去其有效性。因此，需要这样的治疗剂，其导致动脉和静脉血管舒张及心脏收缩力的生理上的综合反应，而没有目前所用的治疗剂的缺点。已从包括猪、鼠类、马、鲨、虎、大鼠、角鲨和人在内的各种物种纯化出松弛素，其显示出与胰岛素和胰岛素样生长因子至少在一级结构和二级结构上有同源性，但物种之间的同源性可以是相当低的。在人中，发现松弛素在孕期的黄体(CL)中最丰富。然而，脑中的特定核具有松弛素受体并且其它核含有松弛素的信使RNA。具有携带松弛素受体的细胞的数个核在下丘脑区域中被发现。已鉴定出两种人基因形式，(Hl)和(Η2)。Hudson, P.等，Nature, 301:628-631(1983) ；Hudson, P.等，The EMBO Journal, 3:2333-2339(1984);和美国专利第4，758，516号和第4，871，670号。已发现该基因形式中仅一种(H2)在CL中被转录。是否(Hl)形式在另一个组织部位被表达，或者它是否代表假基因，这还不清楚。当测试合成的人松弛素(H2)和某些人松弛素类似物的生物活性时，该测试发现生物活性所必需的松弛素核以及不影响生物活性的针对蛋氨酸的某些氨基酸取代。Johnston等,见Peptides:Structure and Function,Proc.Ninth American Peptide Symposium,Deber, C.M.等(编)(Pierce Chem.C0.1985)。制备松弛素的方法还描述于美国专利第4，835，251号和共同待决的美国专利申请第 07/908，766 (PCT US90/02085)号和第 08/080，354 (PCT US94/0699)号中。在心血管治疗和在神经退行性疾病治疗中使用松弛素的方法描述于美国专利第5，166，191号和美国专利申请第07/902，637 (PCT US92/06927)号中。人松弛素的某些制剂描述于核准的美国专利申请第08/050，745号中。重组人松弛素(H2) 当前处于硬皮病患者的I期人临床试验中。硬皮病是涉及组织重新形成(reformation)中的不平衡的疾病，其导致胶原的过量产生，并最终导致皮肤(和受累器官)的肿胀和硬化。目前，递送松弛素的治疗需要重复的长时间输注。专利技术概述本专利技术提供了任选地被至少一种非天然编码氨基酸修饰的松弛素多肽。本说明书将提供一些实施方案，但是应理解，这些实施方案是为了说明本专利技术，而不能被解读为限制由权利要求书限定的本专利技术范围。在本专利技术的另一方面，具有至少一种非天然编码氨基酸的松弛素多肽与至少一种水溶性聚合物连接。在一方面，本专利技术涉及通过施用治疗有效量的松弛素来促进需要它的哺乳动物的血管新生的方法。在另一个实施方案中，松弛素以足以维持至少约lng/ml的血浆浓度的量施用。在进一步实施方案中，松弛素多肽是人松弛素(hR2)。本专利技术提供了用有效量的包含松弛素受体激动剂的制剂治疗动脉顺应性降低的个体的方法。在优选的实施方案中，松弛素受体激动剂是重组人松弛素，例如，人H2松弛素。在本专利技术的一个实施方案中，本专利技术提供了增加受试者的动脉顺应性的方法，其中所述方法包括测量所述受试者的总动脉顺应性；相对于健康受试者的总动脉顺应性确定所述受试者的所述总动脉顺应性是否降低；以及向所述受试者施用包含松弛素的药物制剂以增加所述受试者的动脉顺应性。在一个实施方案中，可以使用面积法根据主动脉压力波形的舒张衰减来测量总动脉顺应性。在另一个实施方案中，总动脉顺应性可以计算为每搏输出量与脉冲压力的比率，其中每搏输出量被定义为心输出量与心率的比率。在相关的实施方案中，可以测量受试者的局部动脉顺应性或区域动脉顺应性，所述测量与总动脉顺应性测量一并进行或者作为总动脉顺应性测量的替代，并且如果局部或区域动脉顺应性相对于对处于类似状况的健康个体预期的局部本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：V克拉伊诺夫，N克努森，A赫维特，K德蒂奥斯，J平克斯塔夫，L苏利文，
申请(专利权)人：阿姆布埃克斯股份有限公司，
类型：
国别省市：