本发明专利技术涉及医药合成领域，具体涉及卡巴拉汀中间体的制备方法，该方法以间羟基苯乙酮为原料，在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到制备卡巴拉汀的手性中间体化合物(R)-3-(1-羟乙基)苯酚；其中所述的手性催化剂为具有下列结构的化合物：X为H、C1～C8烷基，C1～C8烷氧基，苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C1～C8的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。本发明专利技术给出的卡巴拉汀中间体的制备方法中，应用手性催化剂，可得到高纯度的卡巴拉汀中间体(R)-3-(1-羟乙基)苯酚，用手性HPLC分析其ee值大于97％。并且此催化剂的摩尔用量仅为反应底物的1/100000～1/1000000即可达到所述的光学纯度，反应底物能够全部转化，大大节省了成本，反应收率也较高，节约了原料。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药合成领域，具体涉及。
技术介绍
卡巴拉汀，是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，可抑制中枢乙酰胆碱酶的活性，其结构中的氨基甲酸部分能与乙酰胆碱酶的活性部位结合，从而抑制此酶的活性，并增加中枢胆碱能神经的活性。能改善阿尔茨海默病的神经精神缺损，使症状改善。商品名Exelon，由美国诺华制药公司生产。其化学名为(S)-N-乙基-N-甲基氨基甲酸-3-(1-二甲氨基乙基)苯酯。卡巴拉汀和其他苯基氨基甲酸酯首先在欧洲专利EP193926中进行了描述，所述申请描述了通过3-(1-二甲氨基乙基)羟苯基与异氰酸酯或氨基甲酰基卤化物的酰胺化反应获得卡巴拉汀，然而，该专利没有提及将所获得的外消旋混合物转化成其光学活性对映体的任何可能性。美国专利US5602176描述了由外消旋混合物制备卡巴拉汀(S)对映体的方法，该方法由以下步骤构成:用(+)_D-酒石酸制备非对映异构体盐并借助于结晶将它们分离。用氢氧化钠溶液将卡巴拉汀(S)对映体与所获得的盐分离。国际专利申请W003/101917描述了借助于以下方式获得卡巴拉汀和其他苯基氨基甲酸酯:使3-(1- 二甲氨基乙基)苯酚与N-乙基-N-甲基-4-硝基苯基氨基甲酸酯反应，随后用(+)_对甲苯酰酒石酸一水合物拆分该外消旋混合物而获(S)对映体。如US5602176和W003/101917所述，在最后一个合成步骤中拆分外消旋混合物涉及的主要技术缺陷为:制备的外消旋产物即(R)对映体的50%在该步骤中损失。事实上，光学拆分需要附加的重结晶步骤，这导致总合成产率，以及工艺的成本效益较低。国际专利申请W02010072798在上述文献基础上，提供了一种合成卡巴拉汀手性中间体的方法，该方法以间羟基苯乙酮为原料在手性催化剂作用下进行转移氢化反应，该文献中以甲酸为氢源，解决了上述文献中存在的技术缺陷，W02010072798提供的不对称还原方法，得到的产物(R)-3-(1-羟乙基)苯酚的ee值为93%，粗品收率为90%，然而上述催化剂用量为底物摩尔用量的0.1%，氢源为甲酸原子经济性低，不利于环境保护；W02010072798公布了一种由(R)_3-(l-羟乙基)苯酚合成卡巴拉汀的另一关键中间体(S) -3-(1- 二甲胺-乙基)苯酚的方法，需要进行三步反应，可以用化学反应式表示如下:权利要求1.一种(R)-3-(l-羟乙基)苯酚的制备方法，包括如下步骤:间羟基苯乙酮在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到(R)-3_(l-羟乙基)苯酚； 其中所述的手性催化剂为具有下列结构的化合物:2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述X为C1 C4烷基。3.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、三乙胺、三丁胺或N-甲基吗啉。4.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂。5.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述反应氢气压力为0.2 IOMPa ;所述间羟基苯乙酮与手性催化剂的摩尔用量比为1: (0.0001 0.000001);所述间羟基苯乙酮与所述碱的摩尔用量比为1: (1.01 1.5)。6.根据权利要求1所述制备方法，其中所述的(R)-3-(l-羟乙基)苯酚可进一步的转化为(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚，具体包括如下步骤: (1)(R)-3-(l-羟乙基)苯酚在碱性条件下与甲基磺酰氯进行反应得到(R)-甲磺酸-3-(1-甲磺酸氧乙基)苯酯； (2)(R)-甲磺酸-3-(1-甲磺酸氧乙基)苯酯与二甲胺反应得到(S)-甲磺酸-3-(1-二甲氣基乙基)苯酷； (3)(S)-甲磺酸-3-(1-二甲氨基乙基)苯酯在碱性条件下水解得到所述的(S)-3_(l-二甲氨基乙基)苯酌.。7.根据权利要求6所述的制备方法，其中步骤(I)中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉或吡啶。8.根据权利要求6所述的制备方法，其中步骤(I)所述(R)-3-(l-羟乙基)苯酚与所述碱的摩尔用量比优选为1: (2 3)。全文摘要本专利技术涉及医药合成领域，具体涉及，该方法以间羟基苯乙酮为原料，在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到制备卡巴拉汀的手性中间体化合物(R)-3-(1-羟乙基)苯酚；其中所述的手性催化剂为具有下列结构的化合物X为H、C1～C8烷基，C1～C8烷氧基，苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C1～C8的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。本专利技术给出的中，应用手性催化剂，可得到高纯度的卡巴拉汀中间体(R)-3-(1-羟乙基)苯酚，用手性HPLC分析其ee值大于97％。并且此催化剂的摩尔用量仅为反应底物的1/100000～1/1000000即可达到所述的光学纯度，反应底物能够全部转化，大大节省了成本，反应收率也较高，节约了原料。文档编号C07C39/11GK103193600SQ20121000769公开日2013年7月10日 申请日期2012年1月7日 优先权日2012年1月7日专利技术者严普查, 章向东, 李原强, 车大庆 申请人:浙江九洲药物科技有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种(R)?3?(1?羟乙基)苯酚的制备方法，包括如下步骤：间羟基苯乙酮在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到(R)?3?(1?羟乙基)苯酚；其中所述的手性催化剂为具有下列结构的化合物：其中DTB为：X为H、C1～C8烷基，C1～C8烷氧基，苯基、取代苯基、1?萘基、2?萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C1～C8的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。FSA00000656044300011.tif,FSA00000656044300012.tif
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：严普查，章向东，李原强，车大庆，
申请(专利权)人：浙江九洲药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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