本发明专利技术公开了一种京尼平氨基酸衍生物的NF-κB抑制剂的用途，京尼平氨基酸衍生物作为NF-κB抑制剂控制参与肿瘤转移的各种炎性细胞因子、主要的组织适合性复合基因、粘着分子的表达，通过阻断核因子NF-κB活化来抑制和治疗因NF-κB活化引起的病理性病症，如恶性肿瘤，自身免疫性疾病（如类风湿关节炎等），心脑血管疾病，急性、慢性炎症，神经系统疾病（如抑郁症，阿尔茨海默病等），而且京尼平氨基酸衍生物能以与剂量和时间依赖的方式抑制NF-κB活性。本发明专利技术为NF-κB抑制剂及其NF-κB控制的相关疾病提供了一种新的药物来源。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种作为NF-K B抑制剂，用于预防、缓解和/或治疗情感性精神障碍神经系统疾病(抑郁症)及慢性、急性炎症等的药物或保健食品，特别涉及用于治疗NF- K B异常激活有关的药物或保健食品。
技术介绍
核转录因子-κB (nuclear transcription factor kappa-B, NF- κ B)最早是从 B细胞核提取物中发现的一种能与免疫球蛋白κ轻链基因的增强子κ B序列(GGGACTTTCC)特异结合的核蛋白因子，因而称之为NF-κ B。通常生理情况下NF-κ B与抑制蛋白因子IKBdnhibitor of κ B) 在胞质中结合，处于非激活状态。当受到外源性刺激后，I κ B激酶(ΙΚΚ，包括IKK α和IKK β )被激活，能在氨基酸末端丝氨酸残基特异位点(I K B α和I K B β )磷酸化抑制蛋白因子I K B。I κ B α在32和36位氨基酸末端丝氨酸残基被磷酸化，而I κ B β在19和23位氨基酸末端丝氨酸残基被磷酸化。磷酸化后的IkB被Ε3泛素连接酶选择性泛素化，导致存在于胞浆内的已磷酸化及泛素化的I κ B被26S蛋白酶降解。降解后的I κ B与NF- κ B分离，NF- κ B由细胞质转移到细胞核内，启动众多细胞介质和炎症因子(如TNF-a，IL-6, IL-1 β，iNOS, COX-2, G-CSF，sICAM-1, IL-1 a，IL-lra, KC, JE, MIP-1 β，RANTES等)的基因转录和蛋白表达，从而参与组织细胞的生理、病理反应。NF- κ B通路激活后产生活化的NF- κ B，而活化的NF- κ B功能的失调与多种人类疾病相关，如恶性肿瘤，自身免疫性疾病(如类风湿关节炎等),心脑血管疾病,急性、慢性炎症，神经系统疾病(如抑郁症，阿尔茨海默病等)。例如:在严重抑郁性障碍病症中，激活NF-κ B通路后能够增加炎性因子的表达，并且能够增加5ΗΤ1Α基因的表达，减少5-ΗΤ神经元和5-羟色胺能神经递质的释放，最终导致抑郁症。因此，NF-κ B已成为一个重要的药物作用靶点。针对NF-κ B通路激活途中的不同环节作为靶点进行拮抗，是治疗上述疾病的关键。寻找NF-κ B通路抑制剂，对哮喘，严重抑郁性障碍等具有重要的临床治疗意义。NF-KB是调控众多炎症基因表达的关键转录因子，其通常以非活性状态存在于细胞质中，当细胞受到LPS、TNF- α等刺激时，NF- κ B得以活化并从细胞质易位到细胞核，启动多种炎症基因表达，使大量的炎性细胞浸润于炎症部位。巨噬细胞在炎症的启动过程中起着非常关键的作用，它通过激活机体的免疫系统，释放细胞因子、具有生物活性的脂类介质等一系列炎症介质，参与炎症反应。NF- κ B发生核转位是一些免疫和炎症反应的重要步骤，应用NF-κ B抑制剂以减少炎症介质的产生成为治疗炎症的新思路。京尼平氨基酸衍生物，又称京尼平蓝或桅子蓝色素，在东亚被作为天然食品添加剂广泛应用于食品加工业及化妆品和医药工业。桅子蓝色素是以桅子的果实为原料，通过酶促反应产生的一种纯天然蓝色素，它是桅子苷在β -葡糖糖苷酶的作用下水解生成京尼平，京尼平与含有伯胺基的氨基酸(甘氨酸，赖氨酸，酪氨酸，苯丙氨酸等)在合适的条件下发生聚合反应的产物，京尼平与甘氨酸的反应方程式如图1所示。京尼平氨基酸衍生物除上述作为天然食品添加剂用于食品、化妆品和医药工业夕卜，未见其有抑制NF- κ B活性的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供京尼平氨基酸衍生物在制备治疗人和动物因NF-κ B因子异常激活相关疾病药物或保健品的应用；尤其是恶性肿瘤，自身免疫性疾病(如类风湿关节炎等),心脑血管疾病，急性、慢性炎症，情感性精神障碍神经系统疾病(如抑郁症，阿尔茨海默病等)等相关疾病的应用；其次是该衍生物能够与其他药物连用，作为增敏剂用于治疗急性、慢性炎症及抑郁症等与NF-κ B因子异常激活相关疾病的用途。为实现上述目的，本专利技术一方面提供一种京尼平氨基酸衍生物在制备核因子NF-κ B抑制剂的用途。京尼平氨基酸衍生物在制备用于预防、缓解和/或治疗由核因子NF-K B活化引起的病理性病症的药物或保健品中的用途。其中，所述病理性病症为恶性肿瘤，自身免疫性疾病(如类风湿关节炎等)，心脑血管疾病，急性炎症、慢性炎症，神经系统疾病(如抑郁症，阿尔茨海默病等)中的一种或多种，优选为急性炎症、慢性炎症或抑郁症中的一种或多种。其中，所述的京尼平氨基酸衍生物为京尼平与含有伯胺基的氨基酸的衍生物。特别是，所述的含有伯胺基的氨基酸选择丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，甲硫氨酸，脯氨酸，甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，酪氨酸，天冬酰胺氨酸，谷胺酰胺氨酸，组氨酸，赖氨酸，精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸等中的一种或多种。本专利技术的京尼平氨基酸衍生物按照如下顺序进行的步骤制备而成:本专利技术选用的是菌草科(Rubiaceae)植物桅子(Gardeniajasminoides Ellis)果实的主要化学成分桅子苷(Geniposide)，在β -葡糖糖苷酶的作用下水解生成京尼平，京尼平与含有伯胺基的氨基酸(丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，甲硫氨酸，脯氨酸，甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，酪氨酸，天冬酰胺氨酸，谷胺酰胺氨酸，组氨酸，赖氨酸，精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸等)在合适的条件下发生聚合反应的产物。具体制备条件如下:将等摩尔量的京尼平和氨基酸加入到PBSdOOmmol，pH7.0)缓冲溶液中，80°C搅拌4h，接着将得到的京尼平氨基酸衍生物过HP-20大孔树脂柱，进行分离，并收集吸光度值为590nm的洗脱液，将收集到的洗脱液冷冻干燥机干燥，即得京尼平氨基酸衍生物成品。得到的京尼平氨基酸衍生物密封于2-8°C冷藏保存，待用。其中，所述京尼平氨基酸衍生物按照如下顺序进行的步骤制备而成:I)将等摩尔的京尼平和氨基酸依次加入到PBS缓冲溶液(磷酸缓冲溶液)中，混匀；2)加热并保持温度为60_80°C，电磁搅拌反应至少4h，即得。特别是，步骤 I)中所述京尼平为桅子苷(Geniposide)在β -葡糖糖苷酶的作用下水解而成；所述氨基酸为含有伯胺基的氨基酸，例如丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，甲硫氨酸，脯氨酸，甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，酪氨酸，天冬酰胺氨酸，谷胺酰胺氨酸，组氨酸，赖氨酸，精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸等；所述PBS缓冲溶液的pH值为7.0。尤其是，所述氨基酸选择甘氨酸、酪氨酸。其中，步骤I)中所述京尼平与所述PBS溶液的的摩尔数之比为8.8:100。特别是，每IOOml所述PBS溶液中加入2.2mmol所述京尼平。其中，步骤2)中所述温度优选为80°C，电磁搅拌反应时间为4_8h。特别是，还包括步骤3)，将反应混合物通过HP-20大孔树脂柱，进行洗脱、分离，收集吸光度值为590nm的洗脱液，然后将洗脱液干燥，即得京尼平氨基酸衍生物成品。尤其是，所述的梯度洗脱的洗脱剂为乙酸乙酯-甲醇-水的混合溶液，其中洗脱剂中乙酸乙酯-甲醇-水的体积之比为8:3:1。其中，所述药物由京尼平氨基酸衍生物和药学上可接受的载体组成。本专利技术中所述的京尼平氨基酸衍生物作为一种NF本文档来自技高网...
【技术保护点】
京尼平氨基酸衍生物的核因子NF?κB抑制剂的用途。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：崔元璐，王强松，胡利民，高秀梅，田俊生，王跃飞，
申请(专利权)人：天津中医药大学，
类型：发明
国别省市：
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