本发明专利技术公开了一种β2整联蛋白激动剂的药物制剂，其包括有效量的β2整联蛋白激动剂和药学上可接受的载体。本发明专利技术公开了一种通过使β2整联蛋白与β2整联蛋白激动剂相互作用而激活β2整联蛋白的方法。本发明专利技术公开了一种通过给予有效量的β2整联蛋白激动剂并激活β2整联蛋白而治疗患者的方法。本发明专利技术公开了一种通过将β2整联蛋白激动剂给予炎症患者，激活β2整联蛋白并减轻炎症而治疗炎症的方法。本发明专利技术公开了治疗和/或预防肾缺血再灌注(I/R)损伤、减少患者因支架插入所致的损伤、进行用于鉴定β2整联蛋白的小分子调节剂的测定、检测患者的疾病和改善患者的总体健康状态的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1.
本专利技术涉及用不同的作用剂激活整联蛋白CDllb/CD18。本专利技术还涉及治疗炎性疾病。2.
技术介绍
整联蛋白是介导细胞粘附、迁移和信号转导的非共价连接的α/β异二聚体受体。整联蛋白连同其配体在包括发育、止血、炎症和免疫在内的许多过程中，以及在癌症侵袭和心血管疾病等病理情况中起重要作用。白细胞迁移和募集在其对损伤和感染的正常免疫应答及在各种炎性病症和自身免疫性疾病中是必不可少的。白细胞功能受β 2整联蛋白(包括高表达的整联蛋白⑶I Ib/⑶18 (亦称Mac-1、CR3和0]\^2))调节。^1化/^18尤其识别作为配体的互补片段iC3b、血纤蛋白原和ICAM-1。许多炎性疾病和自身免疫性疾病，例如缺血再灌注损伤(包括急性肾衰竭和动脉粥样硬化)、组织损伤、中风、响应于血管损伤的新内膜增厚和炎症过程消退，都涉及CDllb/CD18。白细胞β 2整联蛋白调节肿瘤浸润。在响应损伤或感染时，白细胞被募集到它们在其中参与免疫清除的组织中。肿瘤还分泌募集CDllb+骨髓细胞的炎性细胞因子以利于新血管形成。β 2整联蛋白，一种具有共同的β-亚基(β2、⑶18)但完全不同的α-亚基(⑶11a、⑶lib、⑶Ilc和⑶Ild )的α/β异二聚体整联蛋白受体的亚家族，是白细胞特异性受体。白细胞中两种主要β 2整联蛋白之一的整联蛋白⑶Ilb/⑶18，介导白细胞与其多种配体(数目>30)结合，并介导白细胞迁移和募集进入发炎组织。在癌症治疗期间，受照射治疗的肿瘤募集众多特定的白细胞、表达基质金属蛋白酶-9(ΜΜΡ-9)的骨髓衍生CDllb+骨髓细胞，所述基质金属蛋白酶-9恢复肿瘤血管系统，允许肿瘤再生长和复发。最近的研究表明，在小鼠中，用CDllb拮抗剂(抗CDllb抗体)治疗降低CDllb+骨髓细胞浸润，提高肿瘤对放射的反应。炎性白细胞加重抗GBM肾炎。小鼠实验性抗GBM肾炎是急进性肾小球肾炎的模型，特征在于蛋白尿、白细胞浸润和肾小球新月体形成。白细胞在抗GBM肾炎的发病机制中起决定性作用，其数目与新月形肾小球的百分比有关。CDllb-/-动物无蛋白尿(PiOteinurea)，对肾功能具有强大的保护，表明了靶向这种整联蛋白的作用剂具有治疗这种疾病的潜力。除了增加细胞粘附和调节迁移以外，CDllb/CD18活化介导许多胞内信号转导事件，包括骨髓细胞中活性氧类别的产生和许多促炎和抗炎基因的调节。整联蛋白活化和配体结合导致其在细胞表面聚集，并启动由外到内的信号转导，包括PI3-K/Akt和MAPK/ERK1/2途径的活化，从而在大多数细胞中模拟贴壁依赖性促存活信号。⑶Ilb/⑶18的连接和聚集还通过其它受体(例如Toll样受体(TLR)和细胞因子受体白介素-1受体(IL-1R)和TNFR)协同加强胞内信号转导，而且两者诱导促炎细胞因子(例如IL-1 β、IL-6、TNF- α )的NF-κ B依赖性表达以及其它因子(例如组织因子)的释放。⑶IIb/⑶18缺乏提高TLR4触发的促炎细胞因子的产生，这就表明⑶IIb/⑶18可能具有保护作用，并且可负调节白细胞的促炎途径(1-3)。因此，调节⑶llb/⑶18功能的作用剂作为治疗各种炎性病况的治疗剂有重大潜力。⑶IIb/⑶18在循环白细胞中和在许多其它细胞中以组成型无活性构象正常表达，但被快速激活以介导炎症部位的细胞进行细胞粘附、迁移和蓄积。CDllb/CD18还在其它细胞类型和组织上表达，包括小胶质细胞(miciOgila)、肝细胞及T细胞和B细胞亚型。实际上，在许多实验模型中，用抗体和配体模拟物阻断CDllb/CD18及其配体(抗粘附疗法)和⑶Ilb或⑶18的遗传消除在体内降低炎症反应的严重程度。然而，这类阻滞剂在治疗人的炎性疾病/自身免疫性疾病时很少成功，可能是因为由于大的可动员的胞内⑶Ilb/⑶18库的可得性所致，难以用抗体完全阻断⑶Ilb/⑶18 ，或者因为用阻滞剂抑制白细胞募集需要占据活性整联蛋白受体的>90% 。抗整联蛋白β 2抗体还具有意料不到的副作用。此外，正如用活化剂治疗所预期的体内部分天然整联蛋白受体的短暂活化是否可在生理相关环境下具有任何重大的生物作用仍是个有争议的问题。因此，需要选择性调节包括整联蛋白⑶I Ia/⑶18、⑶I Ib/⑶18和⑶I Ic/⑶18在内的β 2整联蛋白的配体结合和功能的新作用剂，例如抗体、蛋白质、肽、化合物和小分子。此夕卜，需要通过靶向或结合整联蛋白上的变构调节部位(例如⑶Ilb/⑶18中的异亮氨酸疏水部位(SILEN)袋(hydroph obic site-for-1 so leucine (SILEN) pocket))而非配体结合部位，而激活整联蛋白的作用剂(激动剂)。因此，需要不阻断整联蛋白的配体结合功能的整联蛋白活化剂。此外，十分需要提高或促进整联蛋白介导的细胞粘附和细胞功能的作用剂和方法。然而，有关鉴定这类激动剂的进展缓慢，尤其选择性靶向和激活β2整联蛋白(包括⑶Ilb/⑶18)的激动剂，只有少数已报道的发现。本专利技术描述了包括整联蛋白CDllb/CD18活化而不是其阻断的新的方法，作为调节CDllb/CD18以及细胞(例如白细胞、小胶质细胞、肝细胞和淋巴细胞)的功能(包括其迁移、募集和其它生物功能)的策略。这类生物功能包括效应分子例如细胞因子的产生。制订了这样的策略:容易体内递送并且可容易优化以用于不同的哺乳动物的各种作用剂(例如小分子)，会是用于激活整联蛋白的最佳方法。本文表明，可通过用新的小分子激活⑶Ilb/⑶18而减少炎性疾病(但不限于此疾病)。这就表明了整联蛋白活化是治疗各种炎性疾病和自身免疫性疾病和病况(但不限于这些疾病)的新的有用的药理学上可命中目标的方法。本专利技术描述了新的策略，作为文献中目前已实践的抗粘附策略的备选方法，用于调节整联蛋白和表达整联蛋白的细胞的生物功能。许多不同类型的作用剂可激活整联蛋白，例如生物制剂、抗体、抗体片段、蛋白质、脂质、寡核苷酸和化合物。对调节β 2整联蛋白(包括⑶IIb/⑶18)有用的激动剂和组合组的重要要求是，它们不会负面影响细胞、组织和动物存活力。描述这类激动剂、组合物和方法是本专利技术的一个目的。另外，本专利技术的一个目的是表明正如用本专利技术的激动剂和方法治疗所预期的一部分天然受体体内的短暂活化在生理学相关模型系统中具有生物作用。另外，本专利技术提供其它相关优势。专利技术概述 本专利技术提供包括有效量的β2整联蛋白激动剂和药学上可接受的载体的β2整联蛋白激动剂的药物制剂。本专利技术提供通过使β 2整联蛋白与β 2整联蛋白激动剂相互作用而激活β 2整联蛋白的方法。本专利技术还提供通过给予有效量的β 2整联蛋白激动剂，并激活β 2整联蛋白而治疗患者的方法。本专利技术提供通过将β 2整联蛋白激动剂给予炎症患者，激活β 2整联蛋白并减轻炎症而治疗炎症的方法。本专利技术还提供通过将β 2整联蛋白激动剂给予患者，并激活β 2整联蛋白而治疗和/或预防肾缺血再灌注(Ι/R)损伤的方法。本专利技术提供通过在插入装置(例如支架)之前给予β 2整联蛋白激动剂，并激活β 2整联蛋白而减少患者的再狭窄的方法。本专利技术提供通过给予用β 2整联蛋白激动剂涂覆的装置(例如支架)，并激活β 2整联蛋白而减本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：V古普塔，
申请(专利权)人：阿德黑雷制药公司，
类型：
国别省市：
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