作为KCNQ2/3调节剂的取代的2-氧代-和2-硫代-二氢喹啉-3-甲酰胺制造技术

本发明专利技术涉及取代的2-氧代-和2-硫代-二氢喹啉-3-甲酰胺，涉及含这些化合物的药用组合物并且也涉及这些化合物用于治疗和/或预防疼痛和其它疾病和/或紊乱的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为KCNQ2/3调节剂的取代的2-氧代-和2-硫代-二氢喹啉_3-甲酰胺本专利技术涉及取代的2-氧代-和2-硫代-二氢喹啉-3-甲酰胺、涉及含这些化合物的药用组合物，并且也涉及用于治疗和/或预防疼痛和其它疾病和/或紊乱的这些化合物。疼痛的治疗，特别是神经性疼痛的治疗，在医学中具有很大的重要性。全球对有效的疼痛疗法均有需求。迫切需要适合于患者的对疼痛的慢性和非-慢性状态的靶向治疗的行动，该项行动被理解为对患者的疼痛的治疗是成功并且满意的，也在近期已经发表的，在应用止痛剂和对伤害感受的基础研究领域的众多科学工作中得到证明。慢性疼痛的病理生理学的个特征是神经元的过度兴奋。神经元的兴奋性决定性地受K+通道的活性影响，因为这些明确地决定细胞静息膜电位并因此决定其兴奋性阈值。分子亚型KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3)的异聚性K+通道在中枢(海马、杏仁核)和外周(背根神经节)神经系统的多个 区域的神经元中表达并调节其兴奋性。KCNQ2/3 K+通道的激活导致细胞膜的超极化，而且与此相伴随地降低这些神经元的电兴奋性。背根神经节的表达KCNQ2/3-的神经元涉及疼痛刺激从外周进入脊髓的传导(Passmore等，J.Neurosc1.2003; 23(18): 7227-36)。因此，已经可能在临床前神经病和炎性疼痛模型中测定KCNQ2/3激动剂瑞替加滨(retigabine)的镇痛活性(Blackburn-Munro 和 Jensen, Eur J Pharmacol.2003;460(2-3); 109-16 ;Dost 等，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4):382-390)。因此，KCNQ2/3 K+通道代表治疗疼痛的适当的起始点；特别是治疗选自慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛和肌肉疼痛的疼痛的适当的起始点(Nielsen等，Eur J Pharmacol.2004; 487(1-3): 93-103)，特别是神经性和炎性疼痛的治疗的适当的起始点。此外，KCNQ2/3 K+通道是大量的其它疾病的疗法的适当标靶，所述疾病为例如，偏头痛(US2002/0128277)、认知疾病(Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6):737-748)、焦虑(Korsgaard 等，J Pharmacol Exp Ther.2005, 14(1): 282-92)、療痫症(Wickenden 等，Expert Opin Ther Pat 2004; 14(4): 457-469 ；Gribkoff, Expert OpinTher Targets 2008, 12(5): 565-81 ;Miceli 等，Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1):65-74)、尿失禁(Streng 等，J Urol 2004; 172: 2054-2058)、依赖现象(Hansen 等，Eur JPharmacol 2007, 570(1-3): 77-88)、躁狂症 / 双相情感障碍(Dencker 等,癫痫症 Behav2008，12(1): 49-53)和肌张力异常相关的运动障碍(Richter 等，Br J Pharmacol 2006，149(6): 747-53)。如从EP I 142 877 ；1.V.Ukrainets 等，Chemistry of HeterocyclicCompounds, Kluwer, Vol.42, N0.4, 2006,第 475-487 页；1.V.Ukrainets 等，Chemistry of Heterocyclic Compounds, Kluwer, Vol.46, N0.4, 2010,第445-451 页；1.V.Ukrainets ^,Chemistry of Heterocyclic Compounds, Kluwer, Vol.43, N0.1,2007，第 58-62 页；US 2007/254862, US 2007/249605 和 TO 2005/049608 已知取代的喹啉和其他化合物。如从在先技术(W02008/046582、WO 2010/046108)已知对 KCNQ2/3 K+通道具有亲合力的取代的化合物。如从W02007/070359已知取代的喹诺酮。还从WO 2008/113006已知取代的喹啉酮化合物。存在对具有可比较的或更好的性质，不仅是关于对KCNQ2/3 K+通道本身的亲合力{效价、效能)的其它化合物的需求。从而，可为有利的的是改善化合物的代谢稳定性，在水性介质中的溶解度或渗透性。这些因素对口服生物利用度可具有有益作用或可改变PK/PD (药动学/药效学)特性；例如，此可导致更有益的效应期。涉及药用组合物的摄取和排泄的、与转运蛋白分子之间的弱的或不-存在的相互作用，也被认为是改善的生物利用度且尽可能低的药用组合物的相互作用的指标。再有，与涉 及药用组合物的分解和排泄的酶的相互作用也应该尽可能降低，这样，测试结果也提示，将期望的是药用组合物的尽可能低的相互作用或根本无相互作用。另外，如果化合物显示对KCNQ家族的其他受体，如对KCNQl、KCNQ3/5或KCNQ4具有高选择性(得劳纥)，则可为有利的。高的选择性可对副作用特性具有阳性作用:例如，已知对KCNQl (也)具有亲合力的化合物可能具有潜在的对心脏的副作用。因此，对KCNQl的高选择性可为合意的。然而，对化合物而言也可为有利的是，对其他受体显示高的选择性。例如，对化合物而言可为有利的是，对hERG离子通道或L-型钙离子通道(苯基烷基胺_、苯并硫氮杂 _、二氢吡啶-结合位点)显示低的亲合力，因为已知这些受体可能具有潜在的对心脏的副作用。此外，对与其他内源性蛋白(即受体或酶)结合的改善的选择性，可导致较好的副作用特性并继而改善耐受性。因此，本专利技术的目的是提供具有优于在先技术的化合物的新的化合物。这些化合物应该特别适于作为药用组合物中的药理活性成分，所述药用组合物优选用于治疗和/或预防至少部分由KCNQ2/3 K+通道介的紊乱和/或疾病。通过本专利权利要求的主题达到该目的。已经惊奇地发现，以下给出的取代的通式⑴化合物适于疼痛的治疗。还已经惊奇地发现，以下给出的取代的通式(I)化合物也具有对KCNQ2/3 K+通道的优越的亲合力并因此适于至少部分由KCNQ2/3 K+通道介导的紊乱和/或疾病的预防和/或治疗。取代的化合物由此用作KCNQ2/3 K+通道的调节剂，即激动剂或拮抗剂。因此，本专利技术涉及取代的通式⑴化合物权利要求1.一种取代的通式(1)化合物2.依据权利要求1的化合物，其特征在于 R1表示C1,-脂族残基，其为未取代的或被至少一个取代基单-或多取代，所述取代基选自 F、Cl、Br、1、NO2、NH2、NH (C1^4 脂族残基)、OH、O-C1^4-脂族残基、OCF3、SH、SCF3、S-C1^4-脂族残基、CF3、CN、Ch-脂族残基和C (=0) -OH， 其中CV4-脂族残基在每种情况下可为未取代的或被至少一个取代基单-或多本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S屈纳特，G巴伦贝格，A克莱斯，W施勒德，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：
国别省市：