本发明专利技术公开了一种氯替泼诺的合成方法，由17α-乙氧羰基氧基-11β-羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸乙基碳酸酐经水解之后，在相转移催化剂四丁基硫酸氢铵的作用下与氯磺酸氯甲酯氯甲基化成酯制得。本工艺便于操作，收率高，达80%以上。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，属药物合成
技术介绍
氯替泼诺作为“软药”是根据Bodor原理研究设计的，解决了皮质醇类药物的毒性问题，同时抗炎性强的特点得到了进一步的加强。与泼尼松龙不同，氯替泼诺易被水解为无活性的有机酸，当用于眼睛后，迅速代谢为无活性的产物，降低了系统毒性，而抗炎作用比泼尼松龙更强。氯替泼诺是第一个特别适用于手术后眼部炎症的药物。首先该药的眼内压升高的副作用较小，安全性高；其次在临床应用中发现本品对创伤愈合有促进作用，使用本品手术后形成的疤痕最轻。在国外市场该药广泛地用于白内障患者手术后的抗炎。据调研，到2015年全球眼科用药将超过170亿美元，可见本品前景相当乐观。陈爱军的《氯替泼诺的 合成工艺改进》中，是将17 α -乙氧羰基氧基-11 β -羟基-3-氧代雄留-1, 4- 二烯-17 β -羧酸乙基碳酸酐选择性水解脱乙氧羰基成盐，再与氯碘甲烷氯甲基化成酯而得，总收率为56.4%。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种简单易操作、收率高，适合于大规模工业化生产的氯替泼诺的合成方法。本专利技术是将17 α-乙氧擬基氧基-11 β -轻基-3-氧代雄留_1，4- 二稀-17 β _竣酸乙基碳酸酐选择性水解脱乙氧羰基得17 α -乙氧羰基氧基-11 β -羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17 β -羧酸，之后再在相转移催化剂四丁基硫酸氢铵的作用下与氯磺酸氯甲酯氯甲基化制得，总收率可达80%以上。本专利技术的技术方案为: 1.(1)将17 α-乙氧擬基氧基-1I β -轻基-3-氧代雄留_1，4-二稀-17 β -竣酸乙基碳酸酐加入到水中，搅拌30分钟； (2)向上述溶液中滴加碱液，直至溶液澄清，室温反应2小时； (3)反应结束后向溶液中滴加酸，调pH值2 4，搅拌30分钟，使pH值不变； (4)抽滤，水洗至pH5 7，干燥后即得17α-乙氧羰基氧基-11 β -羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17 β-羧酸。2.(I)将17 α -乙氧擬基氧基-1I β -轻基_3_氧代雄留-1, 4- 二稀_17β_竣酸加入到含有10% 15%的碳酸氢钾或碳酸氢钠和3% 4%的碘化钠溶液中，搅拌溶解； (2)加入二氯甲烷和相转移催化剂四丁基硫酸氢铵，室温滴加氯磺酸氯甲酯的二氯甲烷溶液，滴完反应2 3小时； (3)有机相水洗，干燥剂干燥后蒸干； (4)加入无水乙醇，加热溶解后，冷却析晶，抽滤，干燥后得氯替泼诺。实施方案:实施例1:向IOOOml三颈瓶中加入200ml水，搅拌状态加入17α-乙氧羰基氧基-11 β -羟基-3-氧代雄留-1, 4- 二烯-17 β -羧酸乙基碳酸酐49.1g,搅拌30分钟，室温滴加三乙胺直至溶液澄清，室温反应2小时后滴加盐酸调pH值到3，搅拌30分钟复测PH值不变，抽滤，水洗至pH值6，干燥后即得17 α -乙氧羰基氧基-11 β -羟基-3-氧代雄甾-1, 4- 二烯-17 β -羧酸 37.8g。收率为 90.2%。 实施例2:向IOOOml三颈瓶中加入含有12%碳酸氢钾和3%碘化钠的溶液300ml，揽拌状态下加入17 α -乙氧擬基氧基-11 β -轻基_3_氧代雄留-1, 4- 二烯-17 β -羧酸 30.0g,搅拌溶解后再加入二氯甲烷200ml及四丁基硫酸氢铵1.5g，室温滴加70ml含有氯磺酸氯甲酯14.3g的二氯甲烷溶液，滴完反应3小时，二氯甲烷层用300ml水洗一次，加入无水硫酸钠干燥I小时，抽滤，蒸干二氯甲烷，加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后即得本品31.8g。收率为 95.0%。权利要求1.，包括以下步骤: 1.(I)将17 α -乙氧擬基氧基-1I β -轻基_3_氧代雄留-1, 4- _■稀_17β_竣酸乙基碳酸酐加入到水中，搅拌30分钟； (2)向上述溶液中滴加三乙胺，直至溶液澄清，室温反应2小时； (3)反应结束后向溶液中滴加酸，调pH值2 4，搅拌30分钟，使pH值不变； (4)抽滤，水洗至pH5 7，干燥后即得17α-乙氧羰基氧基-11 β -羟基-3-氧代雄留-1, 4- 二烯-17 β -羧酸； II.(I)将17 α -乙氧擬基氧基-11 β -轻基-3-氧代雄留-1, 4_ 二烯-17 β -羧酸加入到含有弱碱和碘化钠溶液中，搅拌溶解； (2)加入二氯甲烷和相转移催化剂四丁基硫酸氢铵，室温滴加氯磺酸氯甲酯的二氯甲烷溶液，滴完反应2 3小时； (3)有机相水洗，干燥剂干燥后蒸干； (4)加入无水乙醇，加热溶解后，冷却析晶，抽滤，干燥后得氯替泼诺。2.根据权利要求1，其特征在于:I (3)中所述的酸是指盐酸、硫酸或磷酸。3.根据权利要求1，其特征在于:II (I)中所述的弱碱和碘化钠溶液是指10% 15%的碳酸氢钾或碳酸氢钠和碘化钠溶液。4.根据权利要求1，其特征在于:II (I)中所述的弱碱和碘化钠溶液是指含3% 4%的碘化钠溶 液。5.根据权利要求1，其特征在于:II (3)中所述的干燥剂是指无水硫酸镁、无水硫酸钠。全文摘要本专利技术公开了，由17α-乙氧羰基氧基-11β-羟基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸乙基碳酸酐经水解之后，在相转移催化剂四丁基硫酸氢铵的作用下与氯磺酸氯甲酯氯甲基化成酯制得。本工艺便于操作，收率高，达80%以上。文档编号C07J3/00GK103183714SQ201110450450公开日2013年7月3日 申请日期2011年12月29日 优先权日2011年12月29日专利技术者赵海桥, 范兴山, 王飞龙, 孟爱红, 穆子齐 申请人:山东方明药业集团股份有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种氯替泼诺的合成方法，包括以下步骤：Ⅰ.（1）将17α?乙氧羰基氧基?11β?羟基?3?氧代雄甾?1,4?二烯?17β?羧酸乙基碳酸酐加入到水中，搅拌30分钟；（2）向上述溶液中滴加三乙胺，直至溶液澄清，室温反应2小时；（3）反应结束后向溶液中滴加酸，调pH值2～4，搅拌30分钟，使pH值不变；（4）抽滤，水洗至pH5～7，干燥后即得17α?乙氧羰基氧基?11β?羟基?3?氧代雄甾?1,4?二烯?17β?羧酸；Ⅱ.?（1）将17α?乙氧羰基氧基?11β?羟基?3?氧代雄甾?1,4?二烯?17β?羧酸加入到含有弱碱和碘化钠溶液中，搅拌溶解；（2）加入二氯甲烷和相转移催化剂四丁基硫酸氢铵，室温滴加氯磺酸氯甲酯的二氯甲烷溶液，滴完反应2～3小时；（3）有机相水洗，干燥剂干燥后蒸干；?（4）加入无水乙醇，加热溶解后，冷却析晶，抽滤，干燥后得氯替泼诺。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵海桥，范兴山，王飞龙，孟爱红，穆子齐，
申请(专利权)人：山东方明药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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