经大肠吸收用药物组合物制造技术

本发明专利技术的目的在于提供一种经大肠吸收用药物组合物，其能够将细胞内具有作用部位的生理活性物质(特别是水溶性且高分子量的生理活性物质)不通过注射给药而非侵袭性且高特异性地传递至特定组织的细胞内。本发明专利技术中的经大肠吸收用药物组合物的特征在于，至少含有以下的(a)和(b)。(a)细胞内具有作用部位、且结合有脂蛋白导入物质的生理活性物质；(b)具有前述生理活性物质的大肠粘膜上皮透过性亢进作用的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及经大肠吸收用药物组合物，更详细而言，涉及包含特定的生理活性物质和特定的上皮透过性亢进化合物的经大肠吸收用药物组合物。
技术介绍
通常，激素、细胞因子等肽性药品、抗体药品或siRNA、DNA质粒等核酸药品几乎全部是水溶性且高分子量的化合物，其上皮透过性和细胞膜透过性极低。另一方面，这些生理活性物质的靶分子(作用部位)多数情况下存在于细胞膜、细胞内，为了将其开发成药品，将这些生理活性物质传递至靶细胞内的技术(系统)的开发是不可或缺的。尽管至今为止正在开发多种药物传递系统(DDS)，但将这些生理活性物质不通过注射而特异性地传递至靶组织、特别是靶细胞内的系统尚无报道。考虑这是因为:兼具非注射性地向体内传递药物的功能和特异性地向靶部位传递的功能这两者的多功能DDS的开发是非常困难的。特别是，虽然口服是简便的药物给药途径，但对于药物传递而言存在很多障碍。本专利技术人等至今一直对利用内源性乳糜微粒传递抑制靶基因表达的核酸的系统等进行研究。例如专利文献I中记载了一种靶基因的表达抑制剂，其特征在于，其含有结合了向乳糜微粒或乳糜微粒残粒导入的导入物质且抑制靶基因表达的核酸，并且将其在诱导内源性乳糜微粒的生产的条件下向脊椎动物给药。但是，所述表达抑制剂主要设想的给药途径是静脉内注射等注射给药。医学上重要的药物之中，由消化道吸收的药物少，因此多进行注射给药,注射疗法被指出对患者而言，不仅伴随着精神上肉体上的苦痛，还有可能会引起过敏性反应、给药部位的组织障碍。因此，需要一种能够代替注射剂的新型给药剂型，近年来，正在尝试开发难吸收性药物的口服或直肠给药制剂。`例如，非专利文献I中记载了:作为使难吸收性药物的肠道透过性提高的吸收促进物质，可以使用癸酸、油酸、亚油酸和它们的甘油单酯等脂肪酸；脂肪酸的糖酯；脂肪酸的甘油酯；EDTA、枸橼酸等螯合剂；月桂基硫酸钠等表面活性剂。另外，源自本专利技术人等的非专利文献2中记载了:作为吸收促进作用物质，长链不饱和脂肪酸、中链脂肪酸是优异的；长链不饱和脂肪酸与HC0-60(非离子性表面活性剂)的混合胶束是特别优异的。现有技术文献_7] 专利文献 专利文献1:国际公开第2009/069313号小册子_9] 非专利文献非专利文献1:D.D.Breimer and P.Speiser, Editors, “Topics inPharmaceutical Sciencesl987”，Elsevier Science Publishers Β.V., BiomedicalDivision(1987), pp.445-455.非专利文献2:药剂学(薬剤学)、Vol.53、N0.3、pl76 184(1993)
技术实现思路
本专利技术的课题在于提供一种经大肠吸收用药物组合物，其能够将在细胞内具有作用部位的生理活性物质(特别是水溶性且高分子量的生理活性物质)不通过注射给药而非侵袭性地且高特异性地传递至特定组织的细胞内。本专利技术人等针对不通过注射给药而非侵袭性地给药维生素E结合的siRNA(VE-siRNA)的方法进行了深入研究。以往已知的是:生物体内的脂蛋白之一即内源性乳糜微粒在小肠形成，主要透过小肠的粘膜上皮而进入淋巴管，沿淋巴管上行，流出至静脉后通过脂蛋白脂酶(LPL)代谢为乳糜微粒残粒(chylomicron remnant),通过该乳糜微粒残粒输送至肝脏。因此，本专利技术人等通过向小肠给药VE-siRNA以使VE-siRNA成为内源性乳糜微粒的构成材料，形成包含VE-siRNA的内源性乳糜微粒，为了使所述内源性乳糜微粒被小肠吸收而传递至肝脏细胞内，合并使用了具有肠粘膜上皮透过性亢进作用的各种化合物，同时将VE-siRNA向小肠给药 ，但VE-siRNA基本上不会透过小肠的粘膜上皮，无法高效地将VE-siRNA传递至肝脏细胞内。因此，本专利技术人等也研究了放弃VE-siRNA的肠道给药。这是因为可以认为:虽然作为小肠给药以外的肠道给药能够姑且进行大肠给药，但在大肠无法形成乳糜微粒，因此即使合并使用具有肠粘膜上皮透过性亢进作用的各种化合物并同时将VE-siRNA向大肠给药，VE-siRNA也无法进入内源性乳糜微粒中。但是，本专利技术人等尝试了 VE-siRNA与具有肠粘膜上皮透过性亢进作用的各种化合物的大肠给药。其结果，本专利技术人等意外地发现了:虽然存在程度差异，但通过具有肠粘膜上皮透过性亢进作用的各种化合物，能够将VE-siRNA有效地传递至肝脏细胞内，从而完成了本专利技术。即，本专利技术涉及以下内容:(I) 一种经大肠吸收用药物组合物，其特征在于，其至少含有以下的(a)和(b):(a)细胞内具有作用部位、且结合有脂蛋白导入物质的生理活性物质、(b)具有前述生理活性物质的大肠粘膜上皮透过性亢进作用的化合物；(2)根据上述(I)所述的药物组合物，其特征在于，作为具有大肠粘膜上皮透过性亢进作用的化合物，还含有表面活性剂；(3)根据上述⑴或(2)所述的药物组合物，其特征在于，脂蛋白导入物质为向乳糜微粒或乳糜微粒残粒导入的导入物质；(4)根据上述(3)所述的药物组合物，其特征在于，脂蛋白导入物质为脂溶性维生素或胆固醇；(5)根据上述⑷所述的药物组合物，其特征在于，脂溶性维生素为维生素E或其衍生物；(6)根据上述(I)或(2)所述的药物组合物，其特征在于，其能够将生理活性物质向肝脏细胞特异性传递；(7)根据上述(I)或(2)所述的药物组合物，其特征在于，与脂蛋白导入物质结合了的生理活性物质的分子量处于1000 150000道尔顿的范围内；(8)根据上述(I)或(2)所述的药物组合物，其特征在于，生理活性物质为抑制靶基因表达的核酸；(9)根据上述⑶所述的药物组合物，其特征在于，核酸为选自由siRNA、shRNA、反义寡核苷酸、antagomir、核酸适配体、核酶和诱饵组成的组中的I种或2种以上核酸；(10)根据上述⑴或(2)所述的药物组合物，其中，具有大肠粘膜上皮透过性亢进作用的化合物包含以下的(C)或(d)中的任一种以上:(c)中链脂肪酸或长链不饱和脂肪酸、(d)前述(C)记载的脂肪酸(多元不饱和脂肪酸时也包含共轭型)的盐、酯体或醚体；(11)根据上述(10)所述的药物组合物，其特征在于，具有大肠粘膜上皮透过性亢进作用的化合物为亚油酸、油酸、亚麻酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、癸酸或月桂酸、或者它们的盐、酯体或醚体；(12)根据上述(2)所述的药物组合物，其特征在于，表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、单酰基甘油、单酰基山梨糖醇酐或脂肪酸蔗糖酯类；(13)根据上述(I)或(2)所述的药物组合物，其为大肠给药制剂、口服肠溶制剂或口服药物传递系统。 根据本专利技术，能够提供一种经大肠吸收用药物组合物，其能够将细胞内具有作用部位的生理活性物质(特别是水溶性且高分子量的生理活性物质)不通过注射给药而非侵袭性且高特异性地传递至特定的组织的细胞内。附图说明图1是表示本专利技术的经大肠吸收用药物组合物的设想传递机理的概要的图。图2是表示VE-siRNA的化学结构的图。序列中的小写文字表示2’ O-甲基修饰，星号表示硫代磷酸酯(phosphothionate)骨架，Toc表示α -生育酹(tocopherol)。图3是表示用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.20 JP 2010-1855011.一种经大肠吸收用药物组合物，其特征在于，其至少含有以下的(a)和(b): (a)细胞内具有作用部位、且结合有脂蛋白导入物质的生理活性物质； (b)具有所述生理活性物质的大肠粘膜上皮透过性亢进作用的化合物。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，作为具有大肠粘膜上皮透过性亢进作用的化合物，还含有表面活性剂。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，脂蛋白导入物质为向乳糜微粒或乳糜微粒残粒导入的导入物质。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，脂蛋白导入物质为脂溶性维生素或胆固醇。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，脂溶性维生素为维生素E或其衍生物。6.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，其能够将生理活性物质向肝脏细胞特异性传递。7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，与脂蛋白导入物质结合了的生理活性物质的分子量处于1000 150000道尔顿的...

【专利技术属性】
技术研发人员：横田隆德，村上正裕，仁科一隆，
申请(专利权)人：国立大学法人东京医科齿科大学，
类型：
国别省市：