本发明专利技术提供防止和/或治疗伤口感染的方法，其包括向所述伤口引入澄清的贮库制剂，所述贮库制剂包含亲水性的水溶性药学活性剂、水、磷脂、油、pH调节剂和粘度改进剂，所述活性剂选自万古霉素、庆大霉素和它们的混合物，其中粘性贮库制剂中存在的水相对于所述贮库制剂的总重量为不大于约4重量%、不大于约2重量%、或不大于约0.5重量%的水。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】储存稳定的粘性磷脂贮库制剂在治疗伤口中的用途相关申请的交叉引用本申请请求2010年10月22日提交的美国临时申请61/405，715的权益。
技术介绍
伤口(wound)是一种身体的损伤,例如来自暴力、事故或外科手术,其通常涉及膜的撕裂或破裂，并且通常损害底层组织和/或骨骼。Merriam-Webster’ s CollegiateDictionary,第 11 版.2004。伤口的治疗取决于伤口的类型、成因、位置和深度、以及是否涉及皮肤外的其他组织。但是，通常治疗涉及清洁、用抗生素治疗、通过用纱布敷料垫将其覆盖以吸收液体而保护伤口，并防止进一步污染和/或封闭伤口以防止进一步污染。伤口封闭通常涉及使用缝合线、金属夹具、缝合钉(stapl es)和粘合条。通常，由通过在伤口处施用抗生素之前去除任何外来物和死组织而进行足够的伤口清洁和/或清创来降低伤口感染的危险。真空辅助的伤口封闭系统，即向伤口表面连续地或间断地施加负压的伤口封闭系统可用以去除伤口液体和死组织，以降低伤口中的细菌水平，改善创面中和组织周围的血液流动和/或将伤口边缘置于一起并刺激细胞生长。该真空辅助的伤口封闭系统描述于例如美国专利 4，949，880,5, 100，396,5, 261，893,5, 527，293,6, 071，267,7, 799，004 和Gestring, Negative Pressure Wound Therapy,最新，2010 年 5 月，将其公开援引加入本文，随附其复印件。贮库制剂是向病患身体中施用活性成分，例如抗生素用于全身或局部作用的方式。通常通过皮下或肌肉内注射或埋嵌入其他身体组织、血管或腔进行施用。贮库制剂还可在止血、缝针、包绷带或封闭之前施用于伤口。不同于可去除的贮库制剂，可生物降解的贮库制剂在预设的时间内，通常在包封的活性药学成分已被递送之后分解或降解。在其他构造中，可生物降解的可注射的贮库制剂与其逐步降解几乎同步地或呈函数关系地释放它的活性药学成分。某些可生物降解的递送的贮库制剂的关键益处在于直接向目的作用位点递送药物，给予当对比全身性水平时提高的局部药物浓度。忙库制剂还可调节药物的递送以能够产生不同的释放状况(release profiles)。释放状况可以是即释(突然释放)，其后为稳定态，可以是“零级”或匀速递送，可缓慢地升至稳定态，或可甚至提供延迟释放等。此外，贮库制剂具有在单次施用下使释放经过延长的时间期的益处。血液水平不被例如病患的依从性问题折衷。贮库制剂可由颗粒体系构成，例如微球体基贮库制剂和纳米球体基贮库制剂，或还可由通常从可溶性基体形成物(聚合物、脂质、糖类)制成的可生物降解的凝胶、有机溶剂或水混溶性和不混溶性溶剂的混合物构成。磷脂已被用以制备包含亲脂性药理活性剂的贮库制剂。磷脂可溶于油或有机溶剂，但不溶于水。为了形成贮库制剂，形成高浓度贮库制剂的磷脂通常是需要的。这可影响所得的贮库制剂的体积和粘度，并因此，当前可得的磷脂贮库制剂对于通过常规的针或注射器注射可能是非常困难的。描述磷脂基制剂的文献包括W089/00077、W002/32395、EP0282405 和美国专利 5，863，549,4, 252，793,5, 660，854,5, 693，337 和 Wang等人，Lyophilization Of Water-1n-Oil Emulsions To Prepare Phospholipid-BasedAnhydrous Reverse Micelles For Oral Peptide Delivery, 39European Journal ofPharmaceutical Sciences,第 373-79 页(2010)。万古霉素是用于预防和治疗因革兰氏阳性细菌造成的感染的糖肽抗生素。当β -内酰胺因药物过敏或耐药而不能使用时，万古霉素通常是用于因金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、β -溶血性链球菌、JK型棒状杆菌、草绿素链球菌或肠球菌造成的严重感染和心内 膜炎的药物选择。当治疗耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌性的人工瓣膜心内膜炎和肠球菌性心内膜炎时，万古霉素可与其他抗生物组合。另外已将万古霉素用作对于因具有青霉素敏感性下降的菌株造成的肺炎球菌性脑膜炎的替代剂。万古霉素已被用于心脏外科手术和血管外科手术以防止术后感染。参见Rybak等人，VancomycinTherapeutic Guidelines:A Summary of Consensus Recommendations From TheInfectious Diseases Society of America, The American Society Of Health-SystemPharmacists, and The Society Of Infectious Disease Pharmacists, CID2009:49(IAugust), pg.325。庆大霉素是用以治疗许多类型的细菌感染，特别是因革兰氏阴性细菌造成的感染的氨基糖苷类抗生素。它已被用于外科设备(surgical setting),因为它对抗病原体,例如厌氧菌和肠球菌起作用。庆大霉素已被用于其他外科应用(例如整形外科设备)中，并且目前已被用于可生物降解的胶原植入物中。万古霉素和庆大霉素以它们的当前可得和常用的盐形式，例如万古霉素盐酸盐和庆大霉素硫酸盐是非常亲水性的抗生素。这些抗生素，特别以它们的盐形式也难以配制成基于磷脂或其他高油相含量的制剂的可注射的贮库制剂，因为它们不易于溶解在磷脂或油中。此外，通过进行一系列的稳定性试验，现已发现万古霉素和庆大霉素通过不同的机理降解。万古霉素通过水解失去其稳定性，而庆大霉素因氧化或加合物形成而降解。由此，包含所述活性物之一的制剂通常对这些条件敏感。此外，万古霉素和庆大霉素是热敏性的，并且不能通过使用热，例如压热器或Y -辐射来杀菌。由此，配制包含万古霉素盐、庆大霉素盐或这两者与磷脂和油的贮库制剂提供许多实际挑战。其因素之一包括所述制剂不应具有高粘度的性质，这是由于所述制剂必须通过经杀菌膜的过滤而杀菌，杀菌膜例如是孔径为约0.22微米或更小的杀菌膜。依然还存在某些双歧的问题。例如，这些活性物还具有与磷脂的相容性问题，如粘度，这表明需要保持低磷脂含量。但是，对于凝聚和粘聚的凝胶形成的需求和恰当的释放特性提示正好相反。由此，对于包含万古霉素、庆大霉素、它们的药学盐或它们的混合物的储存稳定的粘性的磷脂贮库制剂还存在未满足的需求，所述磷脂贮库制剂可通过皮下或肌肉内注射或通过注入或滴入伤口或其他身体组织、血管或腔进行施用，以治疗和/或防止伤口感染。
技术实现思路
本专利技术的一个方面提供用于制备包含亲水性的水溶性药学活性剂的贮库制剂的方法，其包括:(1)将亲水形式的万古霉素、庆大霉素或它们的混合物溶于水中；(2)形成包含磷脂、油和包含万古霉素、庆大霉素或它们的混合物的水溶液的水包油乳液(“乳液”(3)使用高压匀化器，例如MICROFLUIDIZER，将所述乳液匀化以得到“单相乳液(monophasic solution) ”;⑷通过按需调节pH确保所述乳液的pH和/或所述单相乳液的pH本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.10.22 US 61/405,7151.防止和/或治疗伤口感染的方法，其包括向所述伤口施用澄清的贮库制剂，所述贮库制剂包含亲水性的水溶性药学活性剂、水、磷脂、油、PH调节剂和粘度改进剂，所述亲水性的水溶性药学活性剂选自万古霉素或庆大霉素的药学可接受的盐及它们的混合物，所述粘度改进剂选自乙醇、异丙醇及它们的混合物，其中粘性贮库制剂中存在的水相对于所述贮库制剂的总重量不大于约2重量％。2.权利要求1的方法，其中所述伤口选自慢性伤口、急性伤口、外科伤口、整形外科伤口、创伤性伤口、战伤及它们的任意组合。3.权利要求2的方法，其中所述整形外科伤口是肌肉骨骼系统的损伤、包括骨盆、脊柱和相关结构的肢体的损伤及它们的任意组合。4.权利要求2的方法，其中所述创伤性伤口选自头、颜面、胸、腹、包括骨盆的肢体和/或外表的开放性伤口，和/或具有撕裂和存在外来物和/或死组织碎片的不规则边缘的损伤，例如裂伤、擦伤、刺伤、穿刺伤及它们的任意组合。5.权利要求2的方法，其中所述战伤选自因爆炸装置和/或武器遭受的损伤、枪伤及它们的任意组合。6.权利要求1的方法，其还包括清洁伤口以基本上去除外来物和/或死组织；和封闭所述伤口。7.权利要求6的方法，其中所述的封闭伤口的步骤使用缝合线、金属夹具、缝合钉和粘合条进行。8.权利要求1-7中任一项的方法，其包括将所述贮库制剂施用至伤口，并对所述伤口使用真空辅助伤口封闭系统。9.权利要求1-8中 任一项的方法，其包括清洁伤口以基本上去除外来物和/或死组织；对所述伤口使用真空辅助伤口封闭系统；将所述贮库制剂施用至所述伤口 ；和封闭所述伤□。10.权利要求1-9中任一项的方法，其包括在使用缝合线、金属夹具、缝合钉、敷料、绷带和/或粘合条/带封闭伤口...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈海靓，A·X·陈，D·素拉坎提，F·奥库姆，
申请(专利权)人：雷迪博士实验室公司，
类型：
国别省市：
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