本发明专利技术公开了一种高纯度磷酸肌酸二钠盐的制备方法。该制备方法包括如下步骤：1）肌酸酐和三氯氧磷回流反应，制备二氯磷酰肌酸酐；2）在碱性条件下对二氯磷酰肌酸酐进行水解和开环反应，得到磷酸肌酸二钠盐粗品；3）通过纯化和重结晶，得到高纯度的磷酸肌酸二钠盐成品。本发明专利技术提供的磷酸肌酸二钠盐制备方法操作简便，产品收率较高，通过离子交换树脂纯化，产品纯度高，使用的溶剂廉价易得，且可以回收套用，没有重金属残留的安全隐患，生产成本低，适合工业化大生产。?
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种磷酸肌酸二钠盐制备方法。
技术介绍
磷酸肌酸二钠盐为一种心脏手术时加入心脏停搏液中保护心肌或缺血状态下治疗心肌代谢异常的药物，目前有化学合成法、生物合成法、生物提取法和酶催化法。用化学合成法制备磷酸肌酸二钠盐是目前获得外源性磷酸肌酸二钠盐的一个主要途径。化学合成方法中包括钡盐工艺和无钡盐工艺。钡盐工艺多以肌酸为原料合成磷酸肌酸，如赵春山等在文献(哈尔滨理工大学学报，2004，9 (4) =124-126)采用的方法，该法收率较低，原料不能回收，浪费较大。且若使用了钡盐，纯化不好则有可能会带入产品中，影响产品安全性，因此无钡盐工艺成为磷酸肌酸钠合成的主要开发方向。无钡盐工艺如最早专利US3632603报道了由肌酐先与三氯氧磷制备得到氯代磷酰肌酐，再经氢氧化钠水解、中和得到磷酸肌酸二钠盐，但因该生产工艺形成大量无机盐，文中并未提及无机盐的纯化方法。专利US3036087以亚磷酸二苄酯及甲基异硫脲为原料经多步反应合成磷酸肌酸钠，此法合成路线较长，且反应中使用了氧化汞等剧毒试剂，故在实际生产中安全防护要求高，且成本也相应较高。中国专利CN101274943A以肌酸和烷基醇或四级铵反应，再经过与亚磷酸二苄酯缩合，最后经过水解和脱保护，得到磷酸肌酸二钠盐，但该方法使用了一类溶剂，有剧毒，而且也采用了钯炭脱保护，成本较高。汤磊等在文献(磷酸肌酸二钠的制备.中国医药工业杂志，2009, 40(3): 172 173)中提到的工艺路线，以二苯基磷酰氯和肌酸酐为原料，先得到二苯基磷酸肌酸酐，在经脱保护和开环得到磷酸肌酸钠，由于脱保护时需要使用较大量的氧化钼催化剂，从而导致成本较高。 生物合成法如意大利专利IT1044765和中国专利CN1478899A所述，该法具有反应条件温和、反应速率快和专一性强等特点。但酶催化法的缺点在于不易控制最佳条件，且反应结束后除去蛋白比较困难。生物提取法主要以肌肉组织为原料，该方法所用的肌肉组织中磷酸肌酸相对含量偏低，成本相对较高。中国专利CN1478899A公开了一种采用从兔肌肉中提取的磷酸肌酸激酶，以ATP和肌酸为原料，生物酶催化合成磷酸肌酸二钠盐的方法。该方法未解决产品在水中生成后分离纯化的问题，且因使用动物来源的酶，给磷酸肌酸二钠盐产品带来病毒和微生物等方面的再次污染。
技术实现思路
本专利技术的目的为提供一种高纯度磷酸肌酸二钠盐。本专利技术提供的高纯度，该方法操作简便，步骤短，收率高，生产成本低，污染小，所制得的产品纯度高。本专利技术制备高纯度磷酸肌酸二钠盐的方法，其实施方案如下: 1、二氯磷酰肌酸酐制备氮气保护下，以肌酸酐和三氯氧磷为起始原料，将两者投入反应釜，搅拌加热至回流15飞Omin后，减压浓缩至黄色稠状物，加入2 10倍重的甲苯，冷至室温，析出固体，过滤烘干，得到二氯磷酰肌酸酐。2、磷酸肌酸二钠盐粗品制备 -50C以下，将二氯磷酰肌酸酐溶于加有f 5倍重量的阴离子交换树脂和0.5^0.7倍重氢氧化钠的水溶液中，控温0°C以下至加毕，室温水解2 4h后，控制pH 13^14,升温至6(T70°C进行开环，保持0.5^2h后，冷至室温，阳离子树脂调pH至8 9，加入活性炭脱色，过滤，滤液升温至50~60°C，滴加13 15倍重的无水乙醇至完全析晶，降温至室温，过滤，干燥得到磷酸肌酸二钠盐粗品。3、磷酸肌酸二钠盐成品制备 磷酸肌酸二钠盐粗品溶于5 10倍重的纯化水中，加入与粗品等重量的阴离子交换树月旨，搅拌f3h至交换完全，滤去树脂后用阳离子树脂调pH至8 9，过滤后升温至5(T60°C，再滴加5 10倍重的无水乙醇，搅拌析晶，冷却后抽滤，35 40°C鼓风干燥4 8h，得到磷酸肌酸二钠盐。本专利技术为了得到高纯度的磷酸肌酸二钠盐，采用了以下方法:在磷酰肌酐的制备过程中氮气保护，减少了空气对三氯氧磷的影响，有效的降低了磷酰肌酐中的杂质；在制备磷酸肌酸二钠盐粗品的过程中，通过对加入氢氧化钠的量、开环时PH和开环温度进行了考察，降低了产品中的杂质，提高了产品质量，以及增加了工艺的稳定性；在磷酸肌酸二钠盐粗品和成品制备的结晶过程中，通过高温滴加乙醇，梯度降温的方法，有效控制了产品中的杂质，提高了产品纯度；在粗品和成品步骤中均加入阴离子树脂纯化产品，再经过重结晶，减少了无机盐杂质。本专利技术提供的制备方法收率较高，过量的三氯氧磷可回收套用，本专利技术所使用的溶剂均廉价易得，且可回收套用，生产成本低。本专利技术提供的制备方法没有使用重金属，不存在重金属残留的安全隐患。特别是本专利技术所制得的产品磷酸肌酸二钠盐纯度高，杂质少，适合用于制备高质量的注射剂。总之，本专利技术所提供的制备方法制得的产品质量好，且该制备方法操作简便，步骤短，收率高，污染小，无重金属残留，生产成本低，适合工业化生产。下述实施例仅用于进一步说明本专利技术，并不限制本专利技术。所有在本专利技术范围内或等同本专利技术的范围内的改变均被本专利技术包含。具体实施例方式实例I 二氯磷酰肌酸酐制备 在氮气保护的500ml三口瓶中，加入IOg肌酸酐和300ml重蒸干燥的三氯氧磷，搅拌加热回流30min，减压浓缩至黄色稠状物，向浓缩物中加入60ml甲苯，常温搅拌析晶2h，过滤，减压干燥，得到二氯磷酰肌酸酐约18g。熔点115 120°C。 实例2 二氯磷酰肌酸酐制备 在氮气保护的IOOOml三口瓶中，加入80g肌酸酐和2400ml重蒸干燥的三氯氧磷，搅拌加热回流30min，减压浓缩至黄色稠状物，向浓缩物中加入320ml甲苯，常温搅拌析晶2h，过滤，减压干燥，得到二氯磷酰肌酸酐约145g。熔点115 120°C。 实例3磷酸肌酸二钠盐粗品制备 在三口瓶中加入37g氢氧化钠和270ml纯化水，溶清后加入270g阴离子交换树脂A600,控温-5°C以下，缓慢加入54g 二氯磷酰肌酸酐，控温0°C以下至加毕，室温搅拌3h后过滤，控制pH 13^14,升温至70°C开环0.5h，再降至室温，阳离子交换树脂ClOO调pH至8 9，加入适量活性炭脱色，过滤后升温至55°C，滴加930ml无水乙醇，析出白色粉末固体，梯度降温，在1(T15°C搅拌析晶2h，过滤，干燥，得到磷酸肌酸二钠盐粗品约39g。 实例4磷酸肌酸二钠盐粗品制备 在三口瓶中加入65g氢氧化 钠和540ml纯化水，溶清后加入324g阴离子交换树脂A600，控温0°C以下，缓慢加入108g 二氯磷酰肌酸酐，控温_5°C以下至加毕，室温搅拌2h后过滤，控制pH 13^14,升温至60°C开环lh，再降至室温，阳离子交换树脂ClOO调pH至8 9，加入适量活性炭脱色，过滤后升温至50°C，滴加1860ml无水乙醇，析出白色粉末固体，梯度降温，在1(T15°C搅拌析晶2h，过滤，干燥，得到磷酸肌酸二钠盐约77.Sg。 实例5磷酸肌酸二钠盐粗品制备 在三口瓶中加入70g氢氧化钠和700ml纯化水，溶清后加入140g阴离子交换树脂A600,控温-5°C以下，缓慢加入140g 二氯磷酰肌酸酐，控温0°C以下至加毕，室温搅拌4h后过滤，控制PH 13 14，升温至65°C开环2h，再降至室温，阳离子交换树脂调pH至8 9，加入适量活性炭脱色，过滤后升温至50°C，滴加2407ml无水乙醇，析出白色粉末固体，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备高纯度磷酸肌酸二钠盐的方法，所述方法包括如下步骤：（1）氮气保护下，由肌酸酐和三氯氧磷回流反应，得到二氯磷酰肌酸酐；（2）?5℃以下，将二氯磷酰肌酸酐溶于加有1~5倍重量的阴离子交换树脂和0.5~0.7倍重的氢氧化钠水溶液中，然后室温水解2~4h后，控制pH?13~14，升温至60~70℃进行开环，保持0.5~2h后，冷至室温，阳离子树脂调pH值至8~9，加入活性炭脱色，过滤，滤液升温至50~60℃，滴加13~15倍重的无水乙醇至完全析晶，降至室温，过滤，干燥得到磷酸肌酸二钠盐粗品；（3）将磷酸肌酸二钠盐粗品溶于水中，经离子交换树脂纯化，过滤除去树脂，滤液加入乙醇结晶，得到高纯度的磷酸肌酸二钠盐。
【技术特征摘要】
1.一种制备高纯度磷酸肌酸二钠盐的方法，所述方法包括如下步骤: (1)氮气保护下，由肌酸酐和三氯氧磷回流反应，得到二氯磷酰肌酸酐； (2)-5°C以下，将二氯磷酰肌酸酐溶于加有I飞倍重量的阴离子交换树脂和0.5、.7倍重的氢氧化钠水溶液中，然后室温水解2 4h后，控制pH 13 14，升温至6(T70°C进行开...
【专利技术属性】
技术研发人员：宋显根，孟文学，程朋真，
申请(专利权)人：重庆药友制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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