本发明专利技术公开了一种含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂及其制备方法和用途。以质量百分比计，各组分含量为：灯盏花素0.1～16％，磷脂0.1～32％，油相20～70％，表面活性剂10～50％，助表面活性剂0～40％。将难溶性药物灯盏花素首先制备为磷脂复合物，以灯盏花素磷脂复合物作为中间载体，进一步制备含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂。磷脂复合物可有效解决灯盏花素脂溶性差的难题，并显著提高自乳化制剂的载药量；自乳化剂能够增加灯盏花素的溶出度，促进灯盏花素穿透上皮细胞，并在一定程度上促成药物的淋巴转运，减少药物的肝脏首过代谢，提高灯盏花素的口服生物利用度。大鼠口服给药试验表明，本发明专利技术可显著改善灯盏花素吸收，提高灯盏花素口服生物利用度。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药
，涉及一种以灯盏花素磷脂复合物为中间载体的自乳化剂及其制备方法和用途，该自乳化剂可显著改善灯盏花素口服吸收，提高灯盏花素口服生物利用度。
技术介绍
灯盏花素是从菊科植物灯盏细辛中提取的黄酮类物质，英文名Breviscapine或Erigeron Breviscapus,主要有效成分是灯盖乙素(化学结构式见图1),其含量占总黄酮的95%以上。灯盏花素对于脑梗死、闭塞性动脉硬化、心肌梗死等心脑血管疾病具有显著疗效。但是，灯盏花素口服吸收非常差，比格犬口服绝对生物利用度仅为0.4%，综合文献报道分析，可能的原因包括水溶性差，亲脂性弱，易被胃酸、肠道厌氧菌、肝药酶等降解，体内转化复杂，以及膜转运蛋白对药物的外排等。此外，灯盏花素临床上需大剂量多次给药，存在血药浓度“峰谷”波动现象，疗效不够稳定。中国专利文献(CN1593449A)公开了 “一种灯盏花素自乳化软胶囊及其制备方法”，但是，由于灯盏花素脂溶性差，限制了自乳化制剂的载药量，因此，该自乳化制剂无法满足高剂量给药，同时，其稳定性有待提高。中国专利文献(CN101862306A)公开了一种“新型难溶性药物口服固体自乳化制剂及其制备方法”，在药物自乳化体系中加入促过饱和物质，可在一定程度上提高自乳化剂的载药量。但是，促过饱和物质是在药物分散之后发挥作用，增溶能力有限，难以根本解决灯盏花素脂溶性差的问题。另外，依靠促过饱和技术制备的自乳化剂很可能面临着重分散后 药物再析出的问题。因此，有必要研究开发新型给药系统改善灯盏花素的脂溶性，提高制剂中灯盏花素的载药量；同时，克服目前灯盏花素制剂口服吸收差的难题，有效提高灯盏花素口服生物利用度，延长药物有效作用时间，提高药物疗效。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂及其制备方法和用途，自乳化剂能够增加灯盏花素的溶出度，促进灯盏花素穿透上皮细胞，并在一定程度上促成药物的淋巴转运，减少药物的肝脏首过代谢，从而提高灯盏花素的口服生物利用度。本专利技术提供的一种含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂，以质量百分比计，各组分含量为:灯盏花素0.1 16%，磷脂0.1 32%，油相20 70%，表面活性剂10 50%，余量为助表面活性剂；各组分优选的含量为:灯盏花素I 12 %，磷脂2 24%，油相40 60%，表面活性剂20 40%，余量为助表面活性剂。上述的含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂的制备方法，该方法包括下述步骤:(I)称取处方量的灯盏花素和磷脂，加入有机溶剂分散药物，所述有机溶剂可选乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮中的一种或数种，优选四氢呋喃、甲醇和乙醇；调整溶液中药物浓度处于2 20mg/mL，优选5 10mg/mL ;于40 60°C水浴中加热回流0.5 3h，旋转蒸发除去有机溶剂，得到灯盏花素磷脂复合物；(2)取适量灯盏花素磷脂复合物加入处方量的油相中，30 80°C水浴搅拌0.5 5h，再加入处方量的表面活性剂和助表面活性剂，继续搅拌直至完全均匀，即得。上述液态自乳化制剂能够直接灌装成软胶囊应用；所述固态自乳化剂能够进一步制成散剂、颗粒剂、微丸、片剂的应用；所述含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂临床上能够用于治疗高血压、心肌缺血损伤、脑血栓等心脑血管疾病。本专利技术针对灯盏花素脂溶性差、口服生物利用度低等问题，创造性地提供了一种含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂技术方案，本专利技术将难溶性药物灯盏花素首先制备为磷脂复合物，以灯盏花素磷脂复合物作为中间载体，进一步制备含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂。磷脂复合物可有效解决灯盏花素脂溶性差的难题，并显著提高自乳化制剂的载药量。与现有技术比较，显示出以下技术进步:(I)利用磷脂复合物技术有效解决了灯盏花素脂溶性差的问题，同时提高了灯盏花素在自乳化剂中的载药量。(2)利用自乳化制剂技术，增加灯盏花素的溶出度，同时，自乳化剂中的特殊辅料可在一定程度上抑制膜转运蛋白对药物的外排，促进药物透膜吸收，并在一定程度上促成药物淋巴转运，减少药物的肝脏首过代谢，从而有效提高灯盏花素的口服生物利用度。(3)本专利技术方案提供的固态自乳化剂具有良好的缓释性能，可以延长药物的肠道滞留时间，有利于提高药物口服吸收。(4)本专利技术提供的技术方案制备工艺简单，条件温和，适于工业化生产，具有很好的开发应用前景。另外，本专利技术在研究过程中发现，灯盏乙素的降解产物灯盏乙素苷元与灯盏乙素的理化性质相近，可能面临同样的临床用药问题，虽然灯盏乙素苷元至今尚未获批临床使用，但具有较大的开发前景。附图说明图1是灯盏乙素化学结构式。图2(a)、(b)、(c)、(d)分别是灯盏花素原药、大豆磷脂、灯盏花素和大豆磷脂的物理混合以及实施例1所得灯盏花素磷脂复合物的X射线衍射图。图3是实施例2所得液态自乳化剂水分散后的透射电镜图。图4是灯盏花素原药、实施例1所得磷脂复合物、实施例2和实施例3所得液态自乳化剂的药物溶出曲线。图5是实施例2、实施例3所得液态自乳化剂和实施例18、实施例19所得固态自乳化剂的药物溶出曲线。图6是灯盏花素原药、实施例1所得磷脂复合物、实施例2和实施例3所得自乳化剂的药物外翻肠囊吸收曲线。图7 (a)、(b)、(c)、(d)是灯盏花素原药、实施例1所得磷脂复合物、实施例2和实施例3所得自乳化剂的大鼠灌胃后药时曲线。图8 (a)、(b)、(c) 、(d)是实施例2、实施例3所得的液态自乳化剂和实施例18、实施例19所得的固态自乳化剂的药时曲线比较。具体实施例方式本专利技术提供的技术方案是:一种含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂，以质量百分比计，各组分含量为:灯盏花素0.1 16%，磷脂0.1 32%，油相20 70%，表面活性剂10 50%，余量为助表面活性剂，本专利技术中，助表面活性剂的含量可以为O。作为本专利技术的更佳方案，上述含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂各组分质量百分含量为:灯盏花素I 12%，磷脂2 24%，油相40 60%，表面活性剂20 40%，余量为助表面活性剂。本专利技术所述灯盏花素磷脂复合物，其特征在于所用磷脂为以下的一种或几种:大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄卵磷脂。其中，优选大豆磷脂。本专利技术所述灯盏花素磷脂复合物，其特征在于灯盏花素和磷脂的质量比为I: 0.5 1: 5，优选 1:1 1: 3。本专利技术所述油相包括大豆油、杏仁油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、花生油、橄榄油、油菜籽油、棕榈油、氢化玉米油、油酸、亚油酸、油酸乙酯、油酸聚乙二醇甘油酯(如Labrafil 系列，法国Gattefosse公司)、单油酸甘油酯(如Peceol 系列,法国Gattefosse公司)、单亚油酸甘油酯(如Maisine 系列，法国Gattefosse公司)、丙二醇二辛酸/癸酸酯(如Labrafac 系列,法国Gattefosse公司)、辛酸癸酸甘油酯(如Labrafac 系列,法国Gattefosse公司)或上述的混合物。其中优选油酸乙酯，或单亚油酸甘油酯与辛酸癸酸甘油酯的混合物，混合物的配比优选1:1 1: 2。本专利技术所述表面活性剂包括聚山梨醇酯20/60/80、聚乙二醇800/1000/1500/2000、聚氧乙烯蓖本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂，以质量百分比计，各组分含量为：灯盏花素0.1～16％，磷脂0.1～32％，油相20～70％，表面活性剂10～50％，余量为助表面活性剂；各组分优选的含量为：灯盏花素1～12％，磷脂2～24％，油相40～60％，表面活性剂20～40％，余量为助表面活性剂。
【技术特征摘要】
1.一种含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂，以质量百分比计，各组分含量为:灯盏花素0.1 16%，磷脂0.1 32%，油相20 70%，表面活性剂10 50%，余量为助表面活性剂；各组分优选的含量为:灯盏花素I 12%，磷脂2 24%，油相40 60%，表面活性剂20 40%，余量为助表面活性剂。2.根据权利要求1所述含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂，其特征在于，所述灯盏花素磷脂复合物中灯盏花素和磷脂的质量比为1: 0.5 1: 5，其中优选的质量比为1:1 1: 3。3.根据权利要求1或2所述含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂，其特征在于，所述灯盏花素磷脂复合物中磷脂为包括大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄卵磷脂中的一种或任几种，其中优选为大豆磷脂。4.根据权利要求1或2所述含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂，其特征在于，所述油相包括大豆油、杏仁油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、花生油、橄榄油、油菜籽油、棕榈油、氢化玉米油、油酸、亚油酸、油酸乙酯、油酸聚乙二醇甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、丙二醇二辛酸/癸酸酯和辛酸癸酸甘油酯中的任一种或任几种的混合物。5.根据权利要求1或2所述含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂，其特征在于，所述油相为油酸乙酯，或单亚油酸甘油酯与辛酸癸酸甘油酯的混合物，混合物的质量比优选为I: 0.5 1: 2。6.根据权利要求1或2所述含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂，其特征在于，所述表面活性剂包括聚山梨醇酯20/60/80、聚乙二醇800/1000/1500/2000、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和椰子油聚乙二醇甘油酯中的任一种或任几种的混合物，其中，优选聚氧乙烯氢化蓖麻油。7.根据权利要求1或2所述含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂，其特征在于，所述助表面活性剂包括丙二...
【专利技术属性】
技术研发人员：万江陵，周辉，刘卫，杨祥良，徐辉碧，
申请(专利权)人：华中科技大学，
类型：发明
国别省市：
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