本发明专利技术针对（1S）-1，5-脱水-1-［5-（4-｛（1E）-4-［（1-｛［2-（二甲基氨基）乙基］氨基｝-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基）氨基］-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基｝苯甲基）-2-甲氧基-4-（丙烷-2-基）苯基］-D-山梨醇，提供稳定性高的晶体及其制备方法。具体而言，是具有以下物理性质的乙醇溶剂合物以及由乙醇溶剂合物转变成的其他多种晶型；（a）在粉末X射线衍射（Cu-Kα）中，在2θ＝5.9度、17.1度、17.6度和21.5度具有峰；（b）在红外吸收光谱中，特征吸收谱带位于3538cm-1、3357cm-1、2964cm-1、1673cm-1、1634cm-1和1505cm-1；且（c）熔点在111℃附近。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为糖尿病治疗药的有效成分有用的4-异丙基苯基山梨醇的晶型及其制备方法。
技术介绍
血糖值已成为代谢综合症的生物标记之一，如果空腹时血糖显示126mg/dL以上，则诊断为糖尿病。另外，即使空腹时血糖正常，餐后2小时血糖值达到140 200mg/dL的情况下，也会诊断为糖耐量异常(或餐后高血糖)。近年来的流行病学研究报导糖耐量异常会增加心血管障碍的风险(参见非专利文献I和2)。而且，有报导称通过施以运动疗法或药物治疗，可以抑制糖耐量异常向2型糖尿病的发展，也可以显著抑制高血压的发病(参见非专利文献3)。由此认为抑制餐后高血糖对于抑制糖尿病和代谢综合症的发病是很重要的，对控制餐后高血糖的药物的需求正逐步增加。过去，作为改善餐后高血糖的药物，抑制糖类的水解酶、延缓糖从小肠吸收的α -葡萄糖苷酶抑制剂被广泛应用，同时也在开发具有新作用机理的餐后高血糖改善药。在哺乳动物的小肠上皮，钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白I(SGLTl)高频率表达。已知该SGLTl在小肠依赖于钠，负责葡萄糖和半乳糖的能动输送。基于此，报道了能够通过抑制SGLTl活性，抑制从食物中吸收葡萄糖，对餐后高血糖的预防或治疗有用的吡唑衍生物(参见专利文献1 6)。另一方面，钠依存性葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)在肾脏高频率表达，已被肾小球过 滤的葡萄糖会通过SGLT2被再吸收(参见非专利文献4)。而且，有报道称通过抑制SGLT2活性，可以促进糖排泄到尿中，显示出降血糖作用(参见非专利文献5)。作为SGLT2抑制剂的特征，其临时降低血糖的作用优良，但像SGLTl抑制剂那样控制餐后高血糖的作用则较差。另外，有报道称C-苯基山梨醇衍生物不仅抑制SGLTl活性，同时还抑制SGLT2活性(参见专利文献7)。另一方面，对餐后高血糖改善药这样需要持续给药的药物而言，药物有效剂量和表现出毒性、副作用的剂量之间有较宽的安全范围是很重要的。特别是，体内残留性药物的情况下，难以控制治疗所必需的给药量，加上体内残留的药物就会表现出过量的药物效果，导致不希望的毒性和副作用。例如，已知在分子内具有叔胺等亲水基团和芳香环等疏水基团的阳离子性药物，往往会与磷脂疏水结合，并被摄取到溶酶体内，在全身的器官中蓄积。作为典型的例子，氯喹会出现视网膜障碍的问题，环己哌啶会在肺或小脑发生改变，导致神经障碍的问题(参见非专利文献6)。因此，我们希望药物在显示出药效后能快速从体内排泄，特别是对于必须连续给药的餐后高血糖改善药，希望有不存在体内残留问题的药物。另外，作为药品，希望有工业规模容易处理，以及产品的保存稳定性优良的物理特性。专利文献专利文献I国际公开第W02002/098893号说明书 专利文献2国际公开第W02004/014932号说明书 专利文献3国际公开第W02004/018491号说明书 专利文献4国际公开第W02004/019958号说明书 专利文献5国际公开第W02005/121161号说明书 专利文献6国际公开第W02004/050122号说明书 专利文献7国际公开第W02007/136116号说明书 非专利文献 非专利文献IlPan XR等，Diabetes Care,第20卷，第537页，1997年非专利文献2M Tominaga等，Diabetes Care,第22卷,第920页，1999年非专利文献 3] J.-L.Chiasson 等，Lancent,第 359 卷，第 2072 页，2002 年非专利文献 4Ε.Μ.Wright, Am.J.Physiol.Renal.Physiol.,第 280 卷,第FlO 页，2001 年 非专利文献 5G.Toggenburger 等，Biochim.Biophys.Acta,第 688 卷，第 557 页，1982 年 非专利文献6日药理志，Folia Pharmacol.Jpn.第113卷,第19页，1999年。
技术实现思路
本专利技术目的在于，提供药效剂量和表现出毒性、副作用的剂量之间的安全范围宽，显示SGLTl抑制作用，且上述物理 特性优良的新型化合物晶体。本专利技术人等为了完成上述课题，反复进行悉心研究，结果发现(IS)-1，5-脱水-1- [5- (4- {(IE)-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}-2_甲基_1_氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇(以下有时也称为化合物(A))药效剂量与表现出毒性、副作用的剂量之间的安全范围宽，显示SGLTl抑制作用，且通过制成其乙醇溶剂合物，可以提供上述物理特性优良的新型化合物晶体，另外，上述乙醇溶剂合物能够容易地向其他晶型转变，从而完成了本专利技术。本专利技术的一种实施方式是，(1S)-1，5_脱水-1- [5- (4-{(1Ε)-4- [(1_{[2_ (二甲基氨基)乙基]氨基}-2_甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的乙醇溶剂合物的晶体，具有下述(a) (C)的物理性质。(a)在粉末X射线衍射(Cu-Κα )中，在2 Θ = 5.9度、17.1度、17.6度和21.5度具有峰； (b)在红外线吸收光谱中，特征吸收谱带位于3538011-^3357(^^2964011-^1673011'1634cm 1 和 1505cm 1 ;且 (c)熔点在111°C附近。本专利技术的另一实施方式是，具有下述(a) (C)的物理性质的晶体的制备方法，其特征在于，在乙醇或者具有与乙醇相混合的性质的有机溶剂和乙醇的混合液中，溶解-1，5-脱水-1-[5- (4- {(IE)-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}_2_ 甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3- 二甲基-4-氧代丁 -1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烧-2-基)苯基]-D-山梨醇后，在O 80°C结晶,将得到的晶体在50°C以下进行干燥。(a)在粉末X射线衍射(Cu-Κα )中，在2 Θ = 5.9度、17.1度、17.6度和21.5度具有峰； (b)在红外线吸收光谱中，特征吸收谱带位于3538011-^3357(^^2964011-^1673011'1634cm 1 和 1505cm 1 ;且 (c)熔点在111°C附近。本专利技术的另一实施方式是，(1S)-1，5_脱水-1- [5- (4- {(IE )-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}-2_甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的晶体(A型晶体)，具有下述(a) (b)的物理性质。(a)在粉末X射线衍射(Cu-Κα )中，在2 Θ = 6.1度、13.7度、18.0度和18.7度具有峰；且 (b)熔点在110°C附近。·本专利技术的另一实施方式是，具有下述(a) (b)的物理性质的晶体(A型晶体)的制备方法，其特征在于，在水或磷酸缓冲溶液中悬浊(IS)-1，5-脱水-1- [5- (4本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.20 JP 2010-184854;2010.08.26 JP 2010-189731.(is)-l，5-脱水-1- [5- (4- {(IE)-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}_2_ 甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]_3，3- 二甲基-4-氧代丁 -1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的乙醇溶剂合物的晶体，其具有下述(a) (c)的物理性质， (a)在粉末X射线衍射(Cu-Κα)中，在2Θ = 5.9度、17.1度、17.6度和21.5度具有峰； (b)在红外线吸收光谱中，特征吸收谱带位于3538CHT1、3357cm_1、2964cm_1、1673cm_1、1634cm 1 和 1505cm 1 ;且 (c)熔点在111°C附近。2.具有下述(a) (c)的物理性质的晶体的制备方法，其特征在于，在乙醇或者具有与乙醇相混合的性质的有机溶剂和乙醇的混合液中，溶解(IS)-1，5-脱水-1- [5- (4- {(IE)-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}-2_甲基_1_氧代丙烷-2-基)氨基]-3，3-二甲基-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇后，在O 80°C结晶，将得到的晶体在50°C以下进行干燥， (a)在粉末X射线衍射(Cu-Κα)中，在2Θ = 5.9度、17.1度、17.6度和21.5度具有峰； (b)在红外线吸收光谱中，特征吸收谱带位于3538011-^3357(^^2964011-^1673011'1634cm 1 和 1505cm 1 ;且 (c)熔点在111°C附近。3.(1S)-1，5-脱水-1- [5- (4- {(IE )-4- [(1- {[2- (二甲基氨基)乙基]氨基}_2_ 甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基]_3，3- 二甲基-4-氧代丁 -1-烯-1-基}苯甲基)-2-甲氧基-4-(丙烷-2-基)苯基]-D-山梨醇的晶体，具有...
【专利技术属性】
技术研发人员：木村好博，伊村维晃，大崎尚人，松岛步，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，
类型：
国别省市：
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