即用型酮咯酸注射液制造技术

本发明专利技术提供了一种药物组合物注射液,包括剂量为0.1～10mg/mL的酮咯酸及其医学上可接受的盐溶液；医学上可接受的赋形剂；所述的注射液不含有乙醇。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于医药
，具体涉及一种即用型酮咯酸氨丁三醇注射液。
技术介绍
酮咯酸，也称5-苯甲酰-2，3- 二氢-1H-吡咯嗪_1_羧酸，是一个已知的非固醇类消炎药，具有镇痛和消炎作用，美国专利4，089，969描述了酮咯酸。与其他非固醇类消炎药物相比，酮咯酸被认为具有更高的镇痛和消炎活性。更突出的是，它的镇痛活性比吗啡更高，而没有吗啡那些已知的副作用。例如可参考文献“Ketorolac-A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties andits therapeutic potential”，Drugs39 (I):86-109，1990.酮咯酸目前主要通过外消旋混合物口服或者注射给药，这种方式有利于其商业化生产销售和运输。酮咯酸肌肉或者静脉注射的浓度范围为1.5% (Iml中15mg) 3% (2ml中60mg)之间。通常在多剂量治疗时，推荐的剂量是每6小时30mg。在特定情况下，该药物的首次剂量为30 60mg，随后每6 8小时剂量减半(15 30mg)。该药物一天的整体剂量在60 120mg之间。多次注射方式对于病人来说不方便或者难以忍受，该药物的肌肉注射或者静脉注射方式更有可能导致副作用。酮咯酸还可通过口服片剂或者喷雾剂的形式使用。但是，这些注射液不足以有效地治疗剧烈疼痛。剧烈疼痛，例如手术后调整，需要阿片类水平的镇痛药。尽管一直有考虑 酮咯酸连续给药的问题，在急性调整期，这些注射液存在剂量不准，安全和保持注射液无菌、稳定等方面的问题。本
迫切需要一种能够直接用于病人疼痛治疗，例如手术后调整，即用型酮咯酸注射液。在此揭露的全部参考文献整体作为本申请的参照。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种药物组合物注射剂，包括酮咯酸或其医药上可接受的盐以及医药上可接受的赋形剂，其组分在给药前不需要稀释。本专利技术的另一目的在于提供一种酮咯酸可治疗的疾病的治疗方法，包括给酮咯酸可治疗的疾病的病人一种提供组合物，该组合物为注射液，包括酮咯酸或其医药上可接受的盐以及医药上可接受的赋形剂，其组分在给药前不需要稀释。本专利技术的另一目的在于提供一种减少酮咯酸给药剂量失误的方法，包括提供一种注射液的药物组合物，该组合物包括括酮咯酸或其医药上可接受的盐以及医药上可接受的赋形剂，其组分在给药前不需要稀释。本专利技术的另一目的在于提供一种通过使用瓶装而减少酮咯酸药物活性物质损耗的方法，该方法包括提供一种注射液的药物组合物，该组合物包括括酮咯酸或其医药上可接受的盐以及医药上可接受的赋形剂，其组分在给药前不需要稀释。本专利技术的另一目的在于提供一种制备药物组合物的方法，该药物组合物由酮咯酸或其医药上可接受的盐与赋形剂组成，以生产一种注射液的药物组合物，该组合物在给药前不需要稀释。本专利技术的另一目的在于提供一种镇痛药给药方法，该方法能够减少阿片类物质(如阿片类节约效应)的给药剂量，该方法包括将即用型酮咯酸注射液持续注入需要其的病人体内。本专利技术的另一目的在于提供一种使用镇痛药而减少非留体抗炎药(NSAIDs，如NSAIDs节约效应)剂量的方法，该方法包括将即用型酮咯酸注射液持续注入需要其的病人体内。阿片类和NSAID节约效应可能有利于减少呼吸抑制，减少恶心、呕吐和/或减少住院时间。 本专利技术的另一目的在于提供一种使用镇痛药的方法，包括单次酮咯酸给药以达到迅速镇痛效果，然后通过持续注入即用型酮咯酸注射剂以维持镇痛效果。在本方法中，单次酮咯酸用量可为10 50mg、20 40mg或30mg，持续注入的用量可为每小时0.5 5mg、每小时I 4mg或每小时2 3mg。本专利技术的另一目的在于提供一种将酮咯酸多次给药的峰值减少至波谷血浆浓度的方法，包括持续注入即用型酮咯酸注射液以进行镇痛。本专利技术的另一目的在于提供一种减少术后疼痛的方法，包括给病人持续注入即用型酮咯酸注射液。本专利技术的另一目的在于提供一种镇痛方法(如获得最低有效镇痛药物浓度，MEAC)，包括持续注入在此揭露的即用型酮咯酸注射液。本专利技术的另一目的在于提供一种减少酮咯酸有镇痛效果的日常必需用量的方法，包括持续注入即用型酮咯酸注射液。在某个实施例中，能达到镇痛效果的日常剂量为50 100mg、60 60mg 或 78 102mg。本专利技术的另一目的在于提供一种将酮咯酸多次给药的峰值减少至波谷血浆浓度的方法，包括持续注入即用型酮咯酸注射液以进行镇痛。本专利技术的另一目的在于提供一种减少酮咯酸相关副作用的方法，包括持续注入即用型酮咯酸注射液。本专利技术的上述目的以及本专利技术某些实施例的目的在于针对一种药物组合物注射齐U，包括含有酮咯酸或其医药上可接受的盐(用量为0.1 IOmg)的水溶液，以及医学上可接受的赋形剂，该注射液不含有乙醇。在某些实施例中，本专利技术针对一种药物组合物注射剂，包括含有酮咯酸或其医药上可接受的盐(用量为0.1 IOmg)的水溶液、0.1% 3%的葡萄糖，该组合物被装在弹性的静脉输液袋中，该组合物的pH值为6.0 7.5。储存6个月后，该注射液至少还保留有90%的酮咯酸或其医药上可接受的盐。在某些实施例中，本专利技术针对一种药物组合物注射剂，包括含有酮咯酸或其医药上可接受的盐(用量为0.1 IOmg)的水溶液、海藻糖，该组合物被装在弹性的静脉输液袋中，该组合物的pH值为6.0 7.5。储存6个月后，该注射液至少还保留有90%的酮咯酸或其医药上可接受的盐。在某些实施例中，本专利技术针对一种药物组合物注射剂，包括含有酮咯酸或其医药上可接受的盐(用量为0.1 IOmg)的水溶液、0.1% 10%的海藻糖，该组合物被装在弹性的静脉输液袋中，该组合物的pH值为6.5 7.3。储存6个月后，该注射液至少还保留有90%的酮咯酸或其医药上可接受的盐。在某些实施例中，本专利技术针对一种药物组合物注射剂，包括含有酮咯酸或其医药上可接受的盐(用量为0.1 IOmg)的水溶液、医学上可接受的赋形剂，该组合物的活化能至少为60kJ/mol。储存6个月后，该注射液至少还保留有90%的酮咯酸或其医药上可接受的盐。术语ketOTolac指酮咯酸游离酸或任何其医学上可接受的盐，例如酮咯酸氨丁三醇。该术语也包括外消旋和右旋、左旋同分异构体。术语ready to use指在给药时或者给药前(如I小时、12小时、24小时、I天、3天或7天)不需要对注射液进行混合。在此揭露的酮咯酸的浓度能够被计算，基于将其盐形式的量换算成自由酸形式的量。附图说明图1是注射液7、8、10在25°C的长期预测稳定性结果图具体实施例方式本专利技术针对一种即用型药物组合物注射剂，包括酮咯酸或其医药上可接受的盐以及医学上可接受的赋形剂，例如，该组合物在给药前不需要进行稀释，在生产时已适用于给药，不需要医务人员在使用时进行稀释或者准备注射液。本专利技术所用的赋形剂包括增溶剂、抗氧化剂(如维生素E、维生素C或谷胱甘肽)、缓冲剂、酸化剂、络合增强剂、盐、葡萄糖、冻干辅助剂、填充剂、稳定剂、电解质、另一种治疗剂、碱化剂、抗菌剂、抗真菌剂以及它们的组合 ο本专利技术满足存储稳定的酮咯酸注射液即用型需要，医务人员不必依赖于混合注射液，该混合注射液为商用浓缩产品。混合浓度产品有可能导致不期望的结果，如产本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.10.21 US 61/405,384;2011.05.02 US 61/481,6021.一种药物组合物注射液，其特征在于包括: 0.1 10mg/mL的酮咯酸或其医学上可接受的盐溶液； 医学上可接受的赋形剂； 所述注射液不含有乙醇成分。2.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:储存6个月后，所述药物组合物至少还保留有90%的酮咯酸或其医药上可接受的盐。3.—种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:储存I年后，所述药物组合物至少还保留有90%的酮咯酸或其医药上可接受的盐。4.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:储存2年后，所述药物组合物至少还保留有90%的酮咯酸或其医药上可接受的盐。5.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:储存6个月后，所述药物组合物至少还保留有95%的酮咯酸或其医药上可接受的盐。6.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:储存I年后，所述药物组合物至少还保留有95%的酮咯酸或其医药上可接受的盐。7.—种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:储存2年后，所述药物组合物至少还保留有95%的酮咯酸或其医药上可接受的盐。8.—种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:储存6个月后，所述药物组合物至少还保留有98%的酮咯酸或其医药上可接受的盐。9.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:储存I年后，所述药物组合物至少还保留有98%的酮咯酸或其医药上可接受的盐。10.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:储存2年后，所述药物组合物至少还保留有98%的酮咯酸或其医药上可接受的盐。11.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:所述酮咯酸或其医学上可接受的盐的含量为0.1 5mg/mL。12.—种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:所述酮咯酸或其医学上可接受的盐的含量为0.1 lmg/mL。13.—种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:所述药物组合物的pH值为4.5 8.5。14.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:所述药物组合物的pH值为6.9 7.5。15.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:所述的医学上可接受的盐为酮咯酸氨丁三醇。16.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:所述的医学上可接受的赋形剂含有渗透剂。17.—种如权利要求16所述的药物组合物，其特征在于:所述的渗透剂选自无水或含水的氯化钠、葡萄糖、蔗糖、果糖、木糖醇、甘油、山梨醇、甘露醇、氯化钾、甘露糖、氯化钙、氯化镁和其他无机盐。18.—种如权利要求16所述的药物组合物，其特征在于:所述的渗透剂为葡萄糖。19.一种如权利要求18所述的药物组合物，其特征在于:含有0.1% 3%的葡萄糖。20.一种如权利要求16所述的药物组合物，其特征在于:所述的渗透剂为氯化钠。21.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:所述的赋形剂含有海藻糖。22.—种如权利要求21所述的药物组合物，其特征在于:所述的海藻糖的含量为0.1% 10%。23.—种如权利要求21所述的药物组合物，其特征在于:所述的海藻糖的含量为0.5% 2.5%ο24.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:所述的医学上可接受的赋形剂含有缓冲液。25.一种如权利要求24所述的药物组合物，其特征在于:所述的缓冲液选自乙酸、谷氨酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、乳酸、组氨酸或其他氨基酸、葡萄糖酸、磷酸、苹果酸、琥珀酸、甲酸、丙酸、碳酸以及它们的盐。26.—种如权利要求25所述的药物组合物，其特征在于:所述的缓冲液是柠檬酸或其医学上可接受的盐。27.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:所述药物组合物还包括助溶剂。28.—种如权利要求27所述的药物组合物，其特征在于:所述的助溶剂为甘油或多烃基醇。29.—种如权利要求1所述的药物组合物`，其特征在于:所述药物组合物还包括pH调节剂，所述pH调节剂为酸或碱。30.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:所述药物组合物的渗透压为250 350m0sm/kg。31.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:所述药物组合物的渗透压为270 330m0sm/kg。32.—种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:所述药物组合物的渗透压为290 310m0sm/kg。33.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:所述药物组合物被包装在医学上可接受的静脉输液袋或瓶中。34.一种如权利要求33所述的药物组合物，其特征在于:所述药物组合物包装容器是有弹性的静脉输液袋。35.一种如权利要求34所述的药物组合物，其特征在于:所述有弹性的静脉输液袋的溶液接触面的材料选自聚氯乙烯、聚烯烃、聚酯和聚丙烯。36.一种如权利要求27所述的药物组合物，其特征在于:所述的赋形剂包含有增溶剂、抗氧化剂、缓冲剂、酸化剂、络合增强剂、生理盐水、葡萄糖、冻干辅助剂、填充剂、稳定剂、电解质、另一种治疗试剂、碱化剂、抗菌剂、抗真菌剂以及它们的组合。37.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:所述的赋形剂包含有表面活性剂。38.一种如权利要求37所述的药物组合物，其特征在于:所述的表面活性剂是非离子型表面活性剂。39.一种如权利要求37所述的药物组合物，其特征在于:所述的非离子型表面活性剂的含量为0.4 12mg/mL。40.一种如权利要求38所述的药物组合物，其特征在于:所述的非离子型表面活性剂选自乙氧基聚山梨醇酯，如聚山梨酯80、环氧乙烷/环氧丙烷共聚物、聚乙氧基化蓖麻油或聚乙二醇羟基硬脂酸酯。41.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:所述的赋形剂包含有环糊精。42.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:所述的环糊精为环糊精。43.一种如权利要求42所述的药物组合物，其特征在于:所述的β-环糊精是磺化或羟丙基环糊精。44.一种如权利要求42所述的药物组合物，其特征在于:所述的β-环糊精是磺化的。45.一种如权利要求44所述的药物组合物，其特征在于:所述的磺化的β-环糊精是磺丁基-β-环糊精。46.一种如权利要求45所述的药物组合物，其特征在于:所述磺丁基-β-环糊精的平均磺化度为5 8。47.一种如权利要求45所述的药物组合物，其特征在于:所述平均磺化度为5 8的磺化β -环糊精是磺丁基-β -环糊精。48.一种如权利要求42所述的药物组合物，其特征在于:所述的β-环糊精是磺化醚β_环糊精。49.一种如权利要求48所述的药物组合物，其特征在于:所述的磺化醚β-环糊精与酮咯酸的摩尔比率大于或等于1.0.+-.0.01。50.一种如权利要求48所述的药物组合物，其特征在于:用医学上可接受的溶液载体在环境温度下稀释所述的注射液，酮咯酸无明显沉淀。51.一种如权利要求48所述的药物组合物，其特征在于:所述的磺化醚环糊精与酮咯酸的摩尔比率小于或等于0.9.+-.0.01。52.一种如权利要求51所述的药物组合物，其特征在于:所述的磺化醚环糊精与酮咯酸的摩尔比率大于或等于0.3。53.一种如权利要求48所述的药物组合物，其特征在于:所述磺化醚环糊精中磷酸盐含量低于lOOppm。54.一种如权利要求48所述的药物组合物，其特征在于:所述磺化醚环糊精中磺化剂含量低于20ppm。55.一种如权利要求48所述的药物组合物，其特征在于:所述磺化醚环糊精中环糊精衍生物的重量含量低于0.5%。56.一种如权利要求48所述的药物组合物，其特征在于:所述磺化醚环糊精中碱金属齒盐的重量含量低于1%。57.一种如权利要求48所述的药物组合物，其特征在于:所述磺化醚环糊精中水解的磺化剂重量含量低于0.25%。58.一种如权利要求48所述的药物组合物，其特征在于:所述磺化醚环糊精中磷酸盐含量低于50ppm ;磺化 剂含量低于IOppm ;环糊精衍生物的重量含量低于0.2% ;碱金属齒盐的重量含量低于0.5% ;水解的磺化剂重量含量低于0.1%。59.一种如权利要求48所述的药物组合物，其特征在于:所述磺化醚环糊精中磷酸盐含量低于IOppm ;磺化剂含量低于2ppm ;环糊精衍生物的重量含量低于0.1% ;碱金属齒盐的重量含量低于0.2% ;水解的磺化剂重量含量低于0.08%。60.一种如权利要求48所述的药物组合物，其特征在于:所述磺化醚环糊精中磷酸盐含量低于5ppm ;碱金属齒盐的重量含量低于0.1% ;水解的磺化剂重量含量低于0.05%。61.一种如权利要求48所述的药物组合物，其特征在于:所述磺化醚环糊精平均磺化度为7，磷酸盐含量低于lOOppm。62.一种如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:所述赋形剂包含有氨基酸。63.一种如权利要求61所述的药物组合物，其特征在于:所述氨基酸选自甲硫氨酸、甘氨酸、精氨酸、赖氨酸，或它们医学上可接受的盐，或它们的组合。64.一种如权利要求61所述的药物组合物，其特征在于:所述氨基酸至少有一个Ka值大于8.5的碱性基团。65.一种如权利要求62所述的药物组合物，其特征在于:所述氨基酸的含...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫·培高利兹，亚历山大·米罗诺夫，查德·詹姆斯·皮肯斯，道格拉斯·贾尔斯·约翰逊，
申请(专利权)人：RTU制药有限责任公司，
类型：
国别省市：