预防和抑制炎症的小分子多肽及其应用制造技术

本发明专利技术涉及预防和抑制炎症的小分子多肽及其应用。本发明专利技术还涉及所述小分子多肽的制法以及含所述多肽的药物组合物。本发明专利技术多肽具有多种优点，例如分子量小，可透过各种眼组织屏障；水溶性好，能在中性泪液、房水和玻璃体中保持较高的浓度；合成简单、制备成本低等。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物医药领域，具体地，本专利技术涉及预防和抑制炎症的小分子多肽及其应用。本专利技术还涉及所述多肽的制法和应用，以及含所述多肽的药物组合物。
技术介绍
炎症是生物体对外界感染、外伤等损伤自身组织和细胞的一些因素所做的自然反应，牵涉到许多不同的细胞类型、介质和刺激物。急性炎症是一种短期反应，往往促使机体愈合。与之相反，慢性炎症是一种迁延的、功能失调的不良反应。事实上，慢性炎症牵涉到生物体全身及局部的许多病理学状态和疾病的发病机制，前者如脑神经失调，糖尿病，肝炎，风湿性关节炎以及人类不同部位肿瘤的发生；后者如眼葡萄膜炎，角膜炎症等。流行病学调查显示，作为主要的致盲性眼病之一，葡萄膜炎的发病率及患病率呈上升态势。在美国和欧洲，葡萄膜炎大约占致盲性疾病的5-20% ;在发展中国家，这个数字大约为25%。由于葡萄膜炎主要 影响青壮年，治疗棘手，易于反复发作，治疗不及时或处理不当易导致失明，因此受到全球眼科学界的重视。自身免疫性疾病和感染是葡萄膜炎主要的致病因素。当机体发生感染时，体内巨噬细胞被细菌性毒素(如脂多糖等)激活，诱导分泌一系列炎性相关的细胞因子和趋化因子，如肿瘤坏死因子(TNF)-a、白介素6(IL)-6、(MCP)-1等，这些炎性因子在众多慢性炎性疾病中起到至关重要的作用。长久以来，皮质类固醇激素是治疗葡萄膜炎的首选药物。尤其在治疗顽固性葡萄膜炎时需长期用药以防止其复发。然而皮质类固醇激素的潜在副作用很多，如易造成高眼压、白内障、感染、伤口延期愈合等，使得药物的临床运用受到限制。免疫抑制剂(如环孢霉素A、FK506等)是抑制炎症的二线药物，同样也有着肝肾损伤等严重的毒副作用。目前利用单克隆抗体等生物制剂(如抗肿瘤坏死因子制剂和白细胞介素受体拮抗剂、抑制淋巴细胞活化制剂、免疫调节和抗炎性细胞因子制剂等)拮抗或封闭与发病相关的淋巴细胞、细胞因子或细胞因子受体，具有一定的治疗效果。然而由于生物制剂属于大分子蛋白，合成困难、价格昂贵，很难进行临床推广。此外，在开发有效的抗炎制剂时，应充分考虑到眼科用药的特殊性。首先，眼球内多个解剖和生理性的屏障存在削弱甚至阻遏了许多有效的大分子拮抗剂到达眼内病灶。以最常用的眼表给药途径为例，药物必须要先后穿透亲脂性的角膜上皮细胞紧密连接和亲水性的角膜基质，因此只有具备适当脂溶性、低分子量或能与眼表组织内的转运体结合的药物才能到达前房发挥作用。如果以口服途径给药，存在于虹膜的血-房水屏障和存在于视网膜-脉络膜的血-视网膜屏障会大大降低进入眼内的药物浓度。其次，药物在亲水的泪液、房水、玻璃体液中溶解的程度与其有效性呈正相关。最后，眼科用药的生物利用度很低，要使之提高，必须加大给药的浓度。因此，本领域迫切需要开发一种适于眼球组织的安全有效的小分子抗炎制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类适于眼球组织的有效安全的可抑制炎症反应的小分子多肽以及其片段、类似物和衍生物。本专利技术的另一目的是提供含所述多肽的制法和应用。在本专利技术的第一方面，提供了一种如式I所示的多肽，或其药学上可接受的盐----------------------(I)式(I)中，XaaO是无，或1_3个氨基酸构成肽段；Xaal 是选自下组的氨基酸:Leu、lie、Val、Met、Ala 或 Phe ；Xaa2是选自下组的氨基酸:Asp、Glu、Cys或Ser ；Xaa3 是选自下组的氨基酸:Leu、lie、Val、Met、Ala 或 Phe ；Xaa4是选自下组的氨基酸:Ser或Thr ;Xaa5 是选自下组的氨基酸:His、Arg、Gl、Lys、Arg、Glu 或 Asp ；Xaa6 是选自下组的氨基酸:Asn、Gin、His、Thr> Ser> Lys、Arg、Cys 或 Ser ；Xaa7是选自下组的氨基酸:Ser、Thr、Pro或Ala ；Xaa8 是选自下组的氨基酸:Ile、Leu、Val、Met、Ala 或 Phe ；Xaa9是选自下组的氨基酸:Ser、Thr、Glu或Asp ；XaalO是选自下组的氨基酸:Gln、Asn、Pro或Ala ；Xaall是选自下组的氨基酸:Glu、Asp、Pro或Ala ；Xaa12是选自下组的氨基酸:Ser或Thr ；Xaa13是选自下组的氨基酸:Ala、Val、Leu或Ile ;Xaa14 是选自下组的氨基酸:Leu、lie、Val、Met、Ala、Phe> Thr 或 Ser ；Xaa15 是选自下组的氨基酸:Tyr、Trp> Phe> Thr> Ser> Lys、Gln 或 Asn ；Xaa 16 是选自下组的氨基酸:Leu、lie、Val、Met、Ala 或 Phe ；Xaa17 是选自下组的氨基酸:Leu、lie、Val、Met、Ala、Phe> Cys 或 Ser ；Xaa18 是选自下组的氨基酸:Glu、Asp、Ala、Val 或 lie ；Xaa19是选自下组的氨基酸:Thr或Ser ；Xaa20 是选自下组的氨基酸:Leu、lie、Val、Met、Ala 或 Phe ；Xaa21是选自下组的氨基酸:Pro、Ala、Lys或Arg ；Xaa22是选自下组的氨基酸:Ser、Thr、Asp或Glu ；Xaa23是无，或1-3个氨基酸构成肽段；并且所述的多肽具有抑制炎症反应的活性。在另一优选例中，所述多肽长度为22-25个氨基酸。 在另一优选例中，XaaO和Xaa23为无。在另一优选例中，XaaO和Xaa23是1_3个氨基酸构成的肽段。在另一优选例中，XaaO选自下组:W、RK、K、LHQ、HQ或Q。在另一优选例中，Xaa23选自下组:R、RA、RAK。在另一优选例中，所述多肽选自下组:(a)具有SEQ ID NO: I所不氣基酸序列的多妝；(b)将SEQ ID NO:1所示氨基酸序列经过1_5个氨基酸残基的取代、缺失或添加而形成的，且具有抑制炎症功能的由(a)衍生的多肽。在另一优选例中，所述的多肽还包括(c) ^fSEQ ID NO:1所示氨基酸序列根据人以外物种的NLRC5蛋白中的氨基酸序列进行相应修改而形成的，且具有抑制炎症反应功能的由(a)衍生的多肽。在另一优选例中，所述的衍生多肽保留了彡70% (较佳地彡80%，更佳地^ 90% )的SEQ ID NO:1的所示多肽的抑制炎症免疫反应的活性。在另一优选例中，所述的衍生多肽与SEQ ID NO:1的相同性彡80 %，较佳地彡90% ;更佳地彡95%。在本专利技术的第二方面，提供了一种抑制炎症免疫反应的、式I化合物(或其衍生多肽)的二聚体和多聚体形式。在本专利技术的第三方面，提供了另一类具有抗炎抗性的多肽，它选自:(a)具有SEQ ID NO:3或5所示氨基酸序列的多肽；(b)将SEQ ID NO:3或5所示氨基酸序列经过1_5个氨基酸残基的取代、缺失或添加而形成的，且具有抑制炎症功能的由(a)衍生的多肽。在本专利技术的第四方面，提供了一种分离的核酸分子，它编码本专利技术第一方面或第三方面所述的多肽。在本专利技术的第五方面，提供了一种药物组合物，它含有:(i)本专利技术第一方面或第三方面所述的多肽或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体或赋形剂。在另一优选例中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I所示的多肽，或其药学上可接受的盐[Xaa0]?[Xaa1]?[Xaa2]?[Xaa3]?[Xaa4]?[Xaa5]?[Xaa6]?[Xaa7]?[Xaa8][Xaa9]?[Xaa10]?[Xaa11]?[Xaa12]?[Xaa13]?[Xaa14]?[Xaa15]?[Xaa16]?[Xaa17]?[Xaa18]?[Xaa19]?[Xaa20]?[Xaa21]?[Xaa22]?[Xaa23](I)式(I)中，Xaa0是无，或1?3个氨基酸构成肽段；Xaa1是选自下组的氨基酸：Leu、Ile、Val、Met、Ala或Phe；Xaa2是选自下组的氨基酸：Asp、Glu、Cys或Ser；Xaa3是选自下组的氨基酸：Leu、Ile、Val、Met、Ala或Phe；Xaa4是选自下组的氨基酸：Ser或Thr；Xaa5是选自下组的氨基酸：His、Arg、Gl、Lys、Arg、Glu或Asp；Xaa6是选自下组的氨基酸：Asn、Gln、His、Thr、Ser、Lys、Arg、Cys或Ser；Xaa7是选自下组的氨基酸：Ser、Thr、Pro或Ala；Xaa8是选自下组的氨基酸：Ile、Leu、Val、Met、Ala或Phe；Xaa9是选自下组的氨基酸：Ser、Thr、Glu或Asp；Xaa10是选自下组的氨基酸：Gln、Asn、Pro或Ala；Xaa11是选自下组的氨基酸：Glu、Asp、Pro或Ala；Xaa12是选自下组的氨基酸：Ser或Thr；Xaa13是选自下组的氨基酸：Ala、Val、Leu或Ile；Xaa14是选自下组的氨基酸：Leu、Ile、Val、Met、Ala、Phe、Thr或Ser；Xaa15是选自下组的氨基酸：Tyr、Trp、Phe、Thr、Ser、Lys、Gln或Asn；Xaa16是选自下组的氨基酸：Leu、Ile、Val、Met、Ala或Phe；Xaa17是选自下组的氨基酸：Leu、Ile、Val、Met、Ala、Phe、Cys或Ser；Xaa18是选自下组的氨基酸：Glu、Asp、Ala、Val或Ile；Xaa19是选自下组的氨基酸：Thr或Ser；Xaa20是选自下组的氨基酸：Leu、Ile、Val、Met、Ala或Phe；Xaa21是选自下组的氨基酸：Pro、Ala、Lys或Arg；Xaa22是选自下组的氨基酸：Ser、Thr、Asp或Glu；Xaa23是无，或1?3个氨基酸构成肽段；并且所述的多肽具有抑制炎症反应的活性。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：许迅，许琰，
申请(专利权)人：上海市第一人民医院，许迅，许琰，
类型：发明
国别省市：