本发明专利技术涉及新的炔基桥连的杂芳香化合物，如通式I?or?II所示，作为PDE10A抑制剂，用于治疗神经和精神性疾病及代谢异常等疾病，具体包括精神分裂症、帕金森症、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、学习记忆障碍、毒品成瘾(滥用)、睡眠障碍、抑郁症、肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病、双向情感障碍、强迫症和疼痛等疾病的治疗，以及化合物的制备过程、含有这些化合物的药物组合及其使用方法。
【技术实现步骤摘要】
炔基桥连的杂芳香化合物及其应用 专利技术概述本专利技术涉及新的炔基桥连的杂芳香化合物作为TOElOA抑制剂，用于治疗神经和精神性疾病及代谢异常等疾病，具体包括精神分裂症、帕金森症、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、学习记忆障碍、毒品成瘾(滥用)、睡眠障碍、抑郁症、肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病、双向情感障碍、强迫症和疼痛等疾病的治疗，内容包括化合物的制备过程、含有这些化合物的药物组合及其使用方法。
技术介绍
环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)能催化cAMP和cGMP水解，是调节细胞内环核苷酸水平的关键因子，cAMP和cGMP作为第二信使在G蛋白偶联受体介导的信号级联反应中起重要作用，并能调控由各种外源信号分子如激素、光线和神经递质等介导的生物效应。到目前为止共发现有11种亚型的I3DEs,分别由21种基因编码，其中I3DElOA分子量为89kD，主要在大脑和睾丸中表达，并且集中分布在纹状体的GABA能中间棘状神经元中，I3DElOA的这种分布对多巴胺能和谷氨酸能的神经元传递有重要影响，在多种精神和神经退行性疾病的病变过程中起关键作用。据报导，人类的TOElOA基因序列与大鼠和小鼠的有高度同源性，在酶的催化区段分别有95%和98%的保守氨基酸序列。PDElOA能水解cAMP和cGMP，其对cAMP的亲和力(Km = 0.05uM)大于对cGMP的亲和力(Km = 3uM) (Soderling et.al.Proc.Natl.Sc1.USA，1999，96 (12)，7071-7076)。抑制TOElOA的活性将使cAMP和cGMP的含量增加，同时增强在其相应脑区的产物调控，所有这些都与精神分裂症有关，这是一种严重的慢性精神性疾病，影响着世界上近I %的人口。精神分裂症的症状包括幻觉和妄想，或者兴趣缺失和社交退缩，这些症状意味着认知功能障碍或功能性残疾。通过抑制I3DElOA活性，增加神经元中cAMP和cGMP的水平，可以改善这些神经元的功能，因此，PDElOA抑制剂正逐渐被开发应用于许多精神和神经性疾病的治疗，如精神分裂症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、药物成瘾和抑郁症，除此之外，TOElOA抑制剂也可用于肥 胖症、非胰岛素依赖型糖尿病、双向情感障碍、强迫症和疼痛等疾病的治疗。从理论上讲，抑制I3DElOA活性会上调cAMP和cGMP的水平，这一过程模仿了 D2多巴胺受体抑制剂的作用，属于标准的精神性疾病治疗方案，同时还模拟了 Dl多巴胺受体激活的状态，使药物副作用最小化从而有利于认知水平的恢复。在一个实施案例中，本专利技术涉及式(I)或(II)的化合物或其药学可接受的盐:权利要求1.通式(I)或(II)的化合物或其药学可接受的盐:2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(I):3.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(II):4.权利要求1-3的化合物或其药学可接受的盐，其中Het1独立地具有下述A1-A5结构:5.权利要求1-4的化合物或其药学可接受的盐，其中Het2独立地具有下述R1-B23结构:6.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(III):7.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(IIIa):8.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(IIIc):9.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(IIId):10.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(IV):11.权利要求10的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(IVa):12.权利要求10的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(IVb):13.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(V):14.权利要求13的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(Va):15.权利要求13的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(Vb):16.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(VI):17.权利要求16的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(VIa):18.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(VII):19.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(VIII):20.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(IX):21.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(X):22.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(XI):23.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(XII):24.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(XIII):25.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(XIV):26.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(XV):27.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(XVI):28.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(XVII):29.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(XVIII):30.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(IXX):31.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物具有下述结构(XX):32.权利要求18 ，20，22，24，26，28和30中任一项的化合物，其中Z1和Z2各自独立地为碳。33.权利要求32中的化合物，其中Y3独立地为碳。34.权利要求32中的化合物，其中Y3独立地为氮。35.权利要求19，21，23，25，27，29和31中任一项的化合物，其中Z1和Z2各自独立地为碳。36.权利要求1-35中任一项的化合物，其中Y1和Y2各自独立地为碳。37.权利要求1-35中任一项的化合物，其中一个Y1和Y2独立地为碳，另一AY1和Y2独立地为氮。38.权利要求1-37中任一项的化合物，其中R1各自独立地为氢。39.权利要求1-37中任一项的化合物，其中R1各自独立地为C1-C4烷基，m为I。40.权利要求1-39中任一项的化合物，其中R5各自独立地为氢，C1-C4烷基或C3-C7环烧基。41.权利要求1-39中任一项的化合物，其中R5各自独立地为(CH2)nOH,或(CH2)n(C1-C4)烷氧基，η为1-6。42.权利要求1-39中任一项的化合物，其中R5各自独立地为(CH2)nNRaRb, 其中Ra和Rb各自独立地为卤素，C1-C6烷基或者Ra和Rb直接连接，与N —起形成43.权利要求1-42中任一项的化合物，其中R6各自独立地为H，齒素，羟基，氰基,C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基(例:三氟甲基)。44.权利要求1-42中任一项的化合物，其中R6各自独立地为H。45.权利要求1-44中任一项的化合物，其中R7各自独立地为H，卤素，羟基，氰基，三氟甲氧基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基(例:三氟甲基)，本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式(I)或(II)的化合物或其药学可接受的盐：其中X1和X2各自独立地为C或N；Y1，Y2和Y3各自独立地为C或N；Het1独立地为芳基或者至少含有一个氮，氧和硫等杂原子的基团的3～7元杂环基；其中芳基上可能被1～3个R1和1个R2取代，杂环基上可能被1～3个R1取代；Het2独立地为至少含有一个氮，氧和硫等杂原子的基团的3～7元杂环基；其中杂环基上可能被1个R5或1～3个R6取代；R1独立地为H，卤素，羟基，氰基，C1?C6烷基，C2?C6烯基，C2?C6炔基，C1?C6烷氧基，C3?C7环烷基，C1?C6烷硫基，NRaRb或卤代烷基(例：三氟甲基)；R2独立地为H，羟基，氰基或NRaRb；R5独立地为H，C1?C4烷基，C3?C7环烷基，C1?C6卤代烷基(例：三氟甲基)，(CH2)nORa，或(CH2)nNRaRb；R6独立地为H，卤素，羟基，氰基，C1?C6烷基，C2?C6烯基，C2?C6炔基，C1?C6烷氧基，C3?C7环烷基，C1?C6烷硫基，NRaRb，C1?C6卤代烷基(例：三氟甲基)，(CH2)nORa，(CH2)nSRa，(CH2)nNRaRb或(CH2)n(C1?C6)卤代烷基；R7和R8各自独立地为H，卤素，羟基，氰基，三氟甲氧基，C1?C6烷基，C2?C6烯基，C2?C6炔基，C1?C6烷氧基，C3?C7环烷基，3?7元杂环基，C1?C6烷硫基，NRaRb，C1?C6卤代烷基(例：三氟甲基)，(CH2)n(C3?C7)烷氧基，(CH2)nORa，(CH2)nSRa， (CH2)nNRaRb或(CH2)n(C1?C6)卤代烷基；其中杂环基至少含有一个氮，氧和硫等杂原子的基团，并且被1～3个相同或者不同的卤素，羟基，氰基，C1?C4烷基，C1?C4卤代烷基(例：三氟甲基)和C1?C4烷氧基基团取代；Ra和Rb各自独立地为卤素，C1?C6烷基或者Ra和Rb直接连接，与N一起形成饱和或者不饱和3～7元杂环，杂环内可能含有另外氮，氧和硫等杂原子的基团，并且杂环可能被相同或者不同C1?C4烷基，苯基和苄基取代；n为1?6；m为1?3。FDA0000122225750000011.tif...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：蔡振伟，周鼎，林友刚，陈平，
申请(专利权)人：上海泓博智源医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。