用于防治恶丝虫侵袭的组合物制造技术

本发明专利技术进一步涉及用于施用于宠物和家养动物的伊维菌素，最优选配制为移植物。这些制剂针对恶丝虫属寄生虫提供长期的保护，同时没有常规制剂的二次不利情况。优选的制剂为植入物并且一年至少两次，一年一次，或18个月直至24个月至少一次地施用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于防治恶丝虫侵袭的组合物专利
本专利技术涉及改进的用于防治动物对象中的恶丝虫侵袭的抗寄生虫组合物。本专利技术还提供涉及新型的施用途径和方案。
技术介绍
恶丝虫是一种寄生性线虫动物(特别是犬心丝虫(Dirofilaria immitis)和匍行恶丝虫(Dirofilaria repens)),其通过蚊虫盯咬在宿主之间传播。终宿主是狗,但它也可以感染猫、狼、山狗、狐狸和其他动物，如雪貂、海狮甚至牛和人。该寄生虫通常称为"恶丝虫〃，因为它的生命周期的成体生殖期主要在它可以生活许多年的宿主的右心室中。恶丝虫感染可以导致宿主的严重疾病。当蚊虫叮咬受感染动物时，称为微丝蝴的幼恶丝虫进入该蚊虫系统。在两周内，该微丝蝴在蚊虫内发育成感染性幼虫；当蚊虫进食其下一血液大餐时，这些感染性幼虫可以被送到另一动物。在进入狗的循环系统后，所述幼虫发育并迁移至狗的心脏，在那里它们成熟并繁殖。恶丝虫幼体，称为“微丝蝴”在整个宿主的循环系统中移动，其中它们可以通过受感染宿主喂食的蚊虫摄取。当被摄取的微丝蝴在蚊虫中成熟为感染性幼虫时,恶丝虫生命周期完成。在狗中幼虫发育成成虫花约180天。犬心丝虫呈现为白色丝状线虫,对于成体雄虫达到长达20cm(12-20cm)并且对于成体雌虫达到长达31cm(25-31cm)，其中平均直径为1mm。它们的特征在于相对平滑的外皮。恶丝虫主要发现于具有低寄生虫负担(〈50条虫)的狗的肺动脉。在具有高寄生虫负担(>50条虫)的侵袭中，它们可以到达右心室、右心房和偶尔可以到达大静脉。初始反应包括小肺动脉肿胀和血液凝结。恶丝虫寄生虫在肺动脉和狗心脏右心室中的物理存在，以及所导致的组织破坏，引起呼吸和循环问题，其在压力或剧烈锻炼条件下可能是致命的。可能导致肺性高血压和右侧充血性心力衰竭。由于它使大量恶丝虫在很大程度堵塞血流，所以恶丝虫在引起临床病兆之前可以在心脏内存在2或3年。随着疾病进展，肺组织可能被破坏，导致恶化咳嗽，并且可能发生肝和肾损伤，因为至这些器官的血流减少。如果维持不治疗，则恶丝虫病可以导致死亡。在成体恶丝虫交配并生产未成熟恶丝虫之后，被未感染蚊虫叮咬的受感染狗将微丝蝴转到该蚊虫，再次开始所述周期。恶丝虫的生命周期大约6个月。已经证实恶丝虫寄生虫是人类的病灶肺、肝、眼和皮肤病变的病因(Hamilton，R.G.，etal., Exper.ParasitoL, 56:298-313(1983))。虽然在过去的二十年已经可获得安全、高度有效且方便的预防剂，但是由于犬心丝虫和/或匐行恶丝虫所致的恶丝虫病在世界许多地方的狗和其他动物(猫，牛，人，豚鼠和雪貂)中继续引起严重疾病。此外，该寄生虫和载体蚊虫继续传播到它们之前还没有被报道的地区。这样的寄生虫的防治已被认为是人和动物健康计划的重要方面。尽管大量防治侵袭的备选方案在使用中，但是这些存在各种各样的问题，包括有限的活性谱，需要重复治疗(缺乏顺应性)以及在某些罕见情况下，寄生虫的抗药性。目前对于治愈性治疗，仅两种砷衍生物可用于临床感染的狗，即硫乙胂胺(CaparsoIatek,由Abbott laboratories销售),其是老的药物,具有严重的有害作用；和美拉索明二盐酸盐(melarsomine dihydrochloride) ( Immiticide"-由 Merial 销售),其是更近期的药物，具有较少的副作用。对于化学预防，两种替代方案有可能预防狗中的恶丝虫病:每日施用枸橼酸乙胺嗪(diethylcarbamazine citrate)或每月施用大环内酯。大量大环内酯已商业化，例如由Merial销售的名称为iwmee 或Heartgarcf的伊维菌素(ivermectin)，多拉克汀(doramectin) ( Dectomax ',由 Pfizer Animal Health销售)，莫昔克丁(moxidectin)和阿巴克丁(abamectin) ( Avomec.' 由 Merial 销售)。而且，一种皮下注射的莫昔克丁浸溃脂质微球的缓慢释放制剂，在超过六个月中提供单剂量持续保护，已由Fort Dodge以名称Moxidectin SR' ProHeart 或Guardian SR'销售。然而，这种产品由于涉及安全性的问题而在2004年9月从美国市场主动地撤出，并且目前再次由FDA以风险最小化和受限分布程序批准。如美国专利N0.4，199，569中描述的，伊维菌素由两种同系化合物22，23-二氢阿维菌素B la(H2B la，不低于80%)和22，23-二氢阿维菌素Blb (H2Blb，不高于20%)的混合物组成。本专利技术涉及上述混合物的用途。伊维菌素已被销售用于治疗动物中的各种蠕虫肠寄生虫，包括恶丝虫。目前批准的HeaitgarcT"1咀嚼片以每月时间间隔口服施用，推荐的最小剂量水平为6.0mcg伊维菌素/千克体重(2.72mcg/lb)。对于不同重量的狗，HeartgarcT似三种剂量强度获得(68，136和272mcgs)。对于其他物种如猪、 牛、羊和马，伊维菌素可以10mg/ml和2.7mg/ml注射形式、0.153%和1.87%糊剂形式、10mg/ml液体口服形式获得。然而，高血浆总伊维菌素浓度被认为对于狗的神经系统的疾病是危险因子。在其中以0.5和2.0mg/kg体重(bw) 口服施用伊维菌素的猎犬中的36天研究中，血浆中H2Bla的浓度在第二天和第八天之间显著增高并且在约三周后达到稳定状态。所述剂量的四倍增加导致血浆水平平均八倍的增高。已观察到这样的高血浆水平在狗中引起有害作用。在猎犬中，瞳孔扩大是毒性的最灵敏指示。更严重的病征包括共济失调和颤抖。死亡之前是昏迷状态。大约30%的柯利狗对伊维菌素是高度敏感的(如根据来自所述药物的非推荐使用估算的)。在猎犬的14周口服研究(4/性别/组)中,在1.0和2.0mg/kg bw下观察到瞳孔扩大和轻微体重减轻。在2.0mg/kg bw组中的四只狗发展成为颤抖、共济失调、厌食和脱水并且在该研究结束之前被杀死。未观察到效果水平(NOEL)为0.5mg/kg bw。现在已报道柯利狗是最经常受感染的狗。已知的是，在人和多种动物中，改变的P-糖蛋白表达或功能可信地允许伊维菌素的脑浓度升高并且产生严重神经毒性。作为用于伊维菌素的正常用药方案的后果，治疗过的动物必需接受相对较大量的药物，其在长时间上仍然是有效的。这又意味着在治疗后不久，该动物在它的血流中具有极高浓度的伊维菌素，其中这个浓度在剩下的时间期间逐渐减小。而且，目前销售的伊维菌素制剂伴随对于使用的某些预防。美国恶丝虫协会(AHS)认识到一些大环内酯，特别是伊维菌素的净安全(safety-net)(或回忆效果)和杀成虫性。然而，恶丝虫-阳性工作狗可能更多地处于形成严重血栓栓塞和死亡的风险。具有很大受限锻炼的恶化放射照相和超声心动图照片表明，这样的治疗受限制。此外，即使在无症状狗中，应当谨慎和由兽医人员检查下仅每4-6个月至少一次施用。同样地，伊维菌素在比其他狗品种更易感其神经毒性作用的柯利狗和相关牧羊犬中必须谨慎使用。因此，为了克服前述问题，为了增大阿维菌素在恶丝虫根除中的效力，以及提供这种药物的更多可预期性能，本领域对于这样的剂型存本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕特里克·福格特，瓦西利奥斯·卡莱特赛特斯，斯蒂芬·瓦兰，
申请(专利权)人：法国诗华动物保健公司，
类型：
国别省市：