脂质体组合物及其制造方法技术

本发明专利技术的目的在于提供一种脂质体组合物，其可以以高包封量导入药物、临床上具有维持充分的有效浓度的缓释性、适于皮下给药等。本发明专利技术的脂质体组合物具有第一脂质体和多个第二脂质体，所述第一脂质体具有由多层脂双层形成的外膜；所述第二脂质体收容在由该外膜界定的第一脂质体内部区域中、并具有由多层脂双层形成的外膜，所述脂质体组合物具有由该第二脂质体的外膜界定的第二脂质体内部区域，并且至少该第二脂质体内部区域与前述第一脂质体的外部之间形成有离子梯度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含药物等有效成分的缓释性脂质体组合物。
技术介绍
需要频繁给药的药剂带来的频繁往返医院、穿刺等痛苦对患者而言是很大的负担。另外，伴随着吞咽困难的患者难以经口服用药物，因此寻求口服给药以外的给药方法。对于认知功能障碍患者、脑病、帕金森病等需要监护者的患者而言，难以管理其自行服药，因此寻求口服给药以外的给药方法、不需要频繁给药的治疗方法的可选项。进而，对于自主神经失调等一旦药效消失就会立即对日常生活造成障碍的患者而言，也寻求药效不会在短时间内消失、可以长期维持效果的治疗方法。或者，关于手术后的疼痛，由于药效消失后就会立即感受到无法忍受的疼痛，因此可能会影响康复、成为推迟出院的原因。因此，可以认为如果手术后5 7天内能够持续发挥药效来抑制疼痛，则可促进手术后的恢复，及早出院。由此，能够长期持续发挥药效的缓释制剂在所有疾病领域中均作为提高患者的生活质量(QOL)的制剂而备受期待。目前为止所研究的缓释制剂的大部分为使用了聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的微球。例如，研究了使用已知作为阿尔茨海默氏认知功能障碍治疗剂的Aricept (注册商标，Eisai C0.，Ltd.)的有效成分即盐酸多奈哌齐的PLGA微球，其能够得到持续的释放性(非专利文献I)。然而，使用PLGA时，特别是难以高浓度且高效率地包封水溶性药物，为了得到高药物包封量，还有未完成的课题。另外，使用PLGA时，在制备工序中使用有机溶剂，因此必须去除有机溶剂这一点(例如专利文献1、2)、随着分解而使局部酸性增强从而引起炎症这一点也成为大的问题。`另外，还研究了使用布比卡因等局部麻醉药的缓释制剂的给药途径，但是能够在手术后、尽可能缓解连续5 7天的疼痛的充分时间内的持续性依旧是研究课题(非专利文献2)。另外，多囊脂质体(MVL)是作为用于向局部或者全身送达药物的脂质基的缓释性药物载体而开发(专利文献1、2)的，对于此，药物包封量、缓释时间还不能说是充分的。现有技术文献专利文献专利文献1:日本特表2001 - 505224号公报专利文献2:日本特表2001 - 522870号公报非专利文献非专利文献I:Biomaterials28 (2007) 1882 — 1888非专利文献2 =AnesthesiologylOl (2004) 133 — 13
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术的目的在于提供一种通过使药物沿离子梯度从外部向内部转移而能够以高效且高包封量地导入药物，进而在临床上维持充分有效浓度的、具有缓释性的。用于解决问题的方案上述课题可由本专利技术得以解决。(I) 一种脂质体组合物，其具有第一脂质体和多个第二脂质体，所述第一脂质体具有由多层脂双层形成的外膜；所述第二脂质体收容在由该外膜界定的第一脂质体内部区域中、并具有由多层脂双层形成的外膜，所述脂质体组合物具有由该第二脂质体的外膜界定的第二脂质体内部区域，并且至少该第二脂质体内部区域与前述第一脂质体的外部之间形成有离子梯度。(2)根据上述(I)所述的脂质体组合物，其中，前述离子梯度为质子浓度梯度，前述第二脂质体内部区域的pH、或者前述第二脂质体内部区域以及前述第一脂质体的内部区域的PH比前述第一脂质体的外部的pH低。(3)根据上述⑴或(2)所述的脂质体组合物，其中，前述第一脂质体具有I 20 μ m范围内的平均粒径。(4)根据上述⑴ (3)的任一项所述的脂质体组合物，其中，前述第二脂质体内部区域、或者前述第二脂质体以及前述第一脂质体的内部区域中含有药物。(5)根据上述⑷所述的脂质体组合物，其中，含有相对于总脂质以摩尔比(mol/mol)计为0.05以上的前述药物。(6)根据上述⑴ (5)的任一项所述的脂质体组合物，其中，前述第一脂质体以及前述第二脂质体的脂质膜由包含 磷脂和胆固醇的脂质构成。(7)根据上述(6)所述的脂质体组合物，其中，前述磷脂为饱和磷脂。(8) 一种脂质体组合物的制造方法，其为在外膜的内部与外部之间形成有离子梯度的脂质体组合物的制造方法，其包括:相对于包含脂质的水混溶性溶剂，混合以体积比计为0.7 2.5的、包含用于形成该离子梯度的化合物的第一内水相溶液来制备第一乳液的工序；相对于该第一乳液，混合以体积比计为0.7以上的第二内水相溶液来制备第二乳液的工序；通过用于形成该离子梯度的化合物的浓度低于该第一内水相溶液的水溶液来置换该第二乳液的外水相的工序。(9)根据前述(8)所述的脂质体组合物的制造方法，其中，所述离子梯度为质子浓度梯度。(10)根据上述⑶或(9)所述的脂质体组合物的制造方法，其中，前述第一内水相溶液为包含硫酸盐的水溶液。(11)根据上述(10)所述的脂质体组合物的制造方法，其中，前述硫酸盐为硫酸铵。(12)根据上述⑶ (11)的任一项所述的脂质体组合物的制造方法，其还包括:利用前述离子梯度的驱动力将药物导入前述脂质体组合物内部的工序。专利技术的效果本专利技术为一种脂质体组合物，其具有第一脂质体和多个第二脂质体，所述第一脂质体具有由多层脂双层形成的外膜；所述第二脂质体收容在由该外膜界定的第一脂质体内部区域中、并具有由多层脂双层形成的外膜，所述脂质体组合物具有由该第二脂质体的外膜界定的第二脂质体内部区域，并且至少该第二脂质体内部区域与前述第一脂质体的外部之间形成有离子梯度。本专利技术的脂质体组合物能高效率地包封药物，并且实现药物的长期缓释。根据本专利技术的脂质体组合物的制造方法，可以得到高效率地包封药物并且实现药物的长期缓释的脂质体组合物。附图说明图1为用透射型电子显微镜(TEM)观察本申请实施例的制备例2中制造的、导入药物后的脂质体组合物的截面的照片(倍率:32000倍)。图2为表示利用挤出法一 I制备的多奈哌齐脂质体(比较例2)等的经时血液动力学结果的图表。图3为表示利用本专利技术的制备例2、3、4得到的脂质体组合物等的经时血液动力学结果的图表。图4为表示利用本专利技术的制备例5、6得到的脂质体组合物等的经时血液动力学结果的图表。图5为表示利用本专利技术的制备例12制备的脂质体组合物的药物动力学结果的图表。具体实施例方式〈磷脂〉构成本专利技术的脂质体组合物的脂双层(以下，也可以简单地称为脂质膜、或者脂质体膜)的主要的脂质即磷脂为生物膜的主要构成成分，通常为分子内具有由长链烷基构成的疏水基和由磷酸基构成的亲水基的两亲性物质。作为磷脂，优选磷脂酰胆碱(=卵磷脂)、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇等甘油磷酸；神经鞘磷脂(SM)等鞘磷脂；心磷脂等天然或者合成的双磷脂酰磷脂以及它们的衍生物；它们的氢化物例如氢化大豆卵磷脂(HSPC)、氢化蛋黄卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二肉豆蘧酰卵磷脂。磷脂可以单独使用或者组合多种使用。<磷脂以外的添加物>本专利技术的脂质体组合物可以在包含上述主要构成成分的同时包含其它膜成分，例如，可以根据需要包含例如磷脂以外的脂质或者其衍生物、膜稳定剂、抗氧化剂等。磷脂以外的脂质是指分子内具有长链烷基等疏水基且分子内不含有磷酸基的脂质，没有特别的限定，可以列举出甘油糖脂、神经鞘糖脂、胆固醇等留醇衍生物以及它们的氢化物等衍生物。作为胆固醇衍生物，可列举出具有环戍烧多氢菲(cyclopentano hydrophenanthr本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：山下惠子，野泽滋典，
申请(专利权)人：泰尔茂株式会社，
类型：
国别省市：