杂环化合物及其用途制造技术

本文描述了可调节PI3激酶活性的杂环实体，含有所述杂环实体的药物组合物以及使用这些化学实体治疗与PI3激酶活性相关的疾病和病状的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环化合物及其用途 相关申请的交叉引用本申请要求提交于2010年5月24日的美国临时申请序列号61/347，814、提交于2010年12月22日的美国临时申请序列号61/426，466和提交于2011年2月23日的美国临时申请序列号61/445，981的优先权，以上每个申请通过引用整体并入本文。
技术介绍
细胞的活性可通过刺激或抑制细胞内事件的外部信号进行调节。将刺激性或抑制性信号传送至细胞内以引起细胞内响应的过程称为信号转导。在过去的几十年里，已阐明了信号转导事件级联，并发现其在多种生物反应中发挥着核心作用。已发现在信号转导途径的各个组成部分中的缺陷引起大量的疾病，包括多种形式的癌症、炎症性疾病、代谢紊乱、血管和神经兀疾病(Gaestel 等人，Current Medicinal Chemistry(2007) 14:2214-2234)。激酶代表一类重要的信号分子。激酶通常可分类为蛋白激酶和脂质激酶以及某些表现出双特异性的激酶。蛋白激酶是磷酸化其他蛋白质和/或其自身(即，自磷酸化)的酶。根据其底物利用，通常可将蛋白激酶分为三个主要群组:酪氨酸激酶，其主要在酪氨酸残基上磷酸化底物(例如，erb2、H)GF受体、EGF受体、VEGF受体、src、abl);丝氨酸/苏氨酸激酶，其主要在丝氨酸和/或苏氨酸残基上磷酸化底物(例如，mT0rCl、mT0rC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt);以及双特异性激酶，其在酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基上磷酸化底物。脂质激酶是催化细胞内脂质磷酸化的酶。这些酶和所生成的磷酸化脂质及脂质衍生的生物活性有机分子，在包括细胞增殖、迁移、粘附和分化在内的许多不同的生理过程中发挥作用。一组特定的脂质激酶包括膜脂激酶，即催化包含在细胞膜中或与细胞膜相关的脂质的磷酸化的激酶。此类酶的实例包括磷酸肌醇激酶(诸如PI3-激酶、PI4-激酶)、二酰甘油激酶和鞘氨醇激 酶。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信号传导途径是人类癌症中最高度突变的系统之一。PI3K信号传导与许多其他疾病状态有关，这些疾病状态包括变应性接触性皮炎、类风湿关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、银屑病、多发性硬化症、哮喘、与糖尿病并发症有关的病症以及心血管系统的炎症性并发症，如急性冠脉综合征。PI3K是磷酸化磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3’ -OH基团的独特且保守的细胞内脂质激酶家族的成员。PI3K家族包含15种具有不同的底物特异性、表达模式和调节模式的激酶(Katso 等人，2001)。I 类 ΡΙ3Κ(ρ110α、Ρ110β、pllO δ 和 ρΙΙΟγ)通常由酪氨酸激酶或G-蛋白偶联受体激活以产生ΡΙΡ3，ΡΙΡ3作用于下游效应物，如在Akt/roKl、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶的途径中的那些下游效应物。通过PI (3)P和PI (3,4)P2的合成，II类和III类PI3-K在细胞内运输中起关键作用。例如，PI3K的α同种型与多种人类癌症有关。已经证明，在内皮细胞迁移的控制中，血管发生选择性地需要ΡΙ3Κ的α同种型。(Graupera等人，Nature2008 ;453 ;662-6)。据认为，编码ΡΙ3Κα的基因中的突变或导致ΡΙ3Κα上调的突变发生于许多人类癌症中，诸如肺癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、脑癌和皮肤癌。通常，编码ΡΙ3Κα的基因中的突变是在螺旋和激酶结构域中的几个热点内聚集的点突变，如Ε542Κ、Ε545Κ和H1047R。已经证明，许多这样的突变是致癌的功能获得性突变。由于ΡΙ3Κα突变的高比率，靶向这一途径可提供宝贵的治疗机会。虽然其他的ΡΙ3Κ同种型诸如ΡΙ3Κδ或ΡΙ3ΚΥ主要在造血细胞中表达，但是ΡΙ3Κα与ΡΙ3Κβ为组成型表达。尤其是，I类ΡΙ3Κ的δ同种型与许多疾病和生物过程有关。ΡΙ3Κδ主要在造血细胞中表达，这些细胞包括白细胞，诸如T-细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞。ΡΙ3Κ δ整体地参与哺乳动物的免疫系统功能，如T细胞功能、B细胞活化、肥大细胞活化、树突细胞的功能和嗜中性粒细胞的活性。由于其在免疫系统功能中不可或缺的作用，在与不希望的免疫反应(诸如变态反应、炎症性疾病、炎症介导的血管发生、类风湿关节炎、自身免疫性疾病如狼疮、哮喘、肺气肿和其他呼吸系统疾病)有关的许多疾病中也涉及到ΡΙ3Κ δ。在免疫系统功能中涉及到的其他I类ΡΙ3Κ包括ΡΙ3Κ Y，其在白细胞信号传导中发挥着作用，并与炎症、类风湿关节炎和诸如狼疮的自身免疫性疾病有关。ΡΙ3Κ信号转导途径的下游介质包括Akt和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)。Akt拥有结合PIP3的血小板白细胞C激酶底物同源性(PH)结构域，导致Akt激酶的活化。Akt磷酸化许多底物，并且是针对不同细胞响应的一种关键的PI3K下游效应物。Akt的一个重要功能是通过TSC2的磷酸化和其他机制来提高mTOR的活性。mTOR是与PI3K家族的脂质激酶有关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR与众多的生物过程有关，这些生物过程包括细胞生长、细胞增殖、细胞运动和存活。在多种类型的癌症中已报道了 mTOR途径的调节异常。mTOR是一种多功能激酶，其整合生长因子和营养信号以调节蛋白质翻译、营养物摄取、自噬和线粒体功能。由许多其他激酶介导的信号传导途径的调节异常是人类疾病发展中的关键因素。已在许多疾病状态中观察到异常或过量的蛋白激酶活性或表达，所述疾病包括良性和恶性增生性疾病，病症，如变应性接触性皮炎、类风湿`关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、银屑病、多发性硬化症、哮喘、与糖尿病并发症相关的病症以及诸如急性冠脉综合征的心血管系统的炎性并发症。 因此，激酶，尤其是诸如PI3K的脂质激酶和诸如mTor的蛋白激酶是药物开发的主要靶标。本专利技术通过提供一类新的激酶抑制剂，满足了本领域的需求。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供了式I的化合物:本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.24 US 61/347,814;2010.12.22 US 61/426,466;1.式I的化合物:2.权利要求1的化合物，其中W2为CR4。3.权利要求1的化合物，其中W3为CR5。4.权利要求1的化合物，其中W4为N。5.权利要求1的化合物，其中W5为N。6.权利要求1的化合物，其中W2和W3为CH。7.权利要求1的化合物，其中W6为CR8。8.权利要求1的化合物，其中W1为N。9.权利要求1的化合物，其中W1为CR3。10.权利要求1的化合物，其中Wb为CR9。11.权利要求1的化合物，其中Wb为N。12.权利要求1的化合物，其中r为CR9且R9为烷基或氢。13.权利要求1的化合物，其中Wa为CR9且R9为烷基。14.权利要求1的化合物，其中r和Wb为CR9且R9为氢。15.权利要求1的化合物，其中We为N且Wd为O。16.权利要求1的化合物，其中R2为氨基。17.权利要求1的化合物，其中R1为氢。18.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式:19.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式:20.权利要求18或19的化合物，其中We为N且Wd为O。21.权利要求18或19的化合物，其中W2和W3为CH。22.权利要求18或19的化合物，其中R2为氨基。23.权利要求18或19的化合物，其中R1为H。24.权利要求1、18或19的化合物，其中W2为CR4且R4为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、尿素、碳酸酯或NR' R，其中R'和R与氮一起形成环状部分。25.权利要求24的化合物，其中R4为芳基、杂芳基...

【专利技术属性】
技术研发人员：任平达，刘异，李连生，K·常，T·E·威尔森，S·F·坎贝尔，
申请(专利权)人：因特利凯有限责任公司，
类型：
国别省市：