制备醋酸优力司特关键中间体的新方法技术

本发明专利技术公开了醋酸优力司特关键中间体3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5α，17α-二羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯的一种新的制备方法，即以3，3-亚乙二氧基-17β-氰基雌甾-5(10)，9(11)二烯-17α-醇为原料，经羟基保护、格氏试剂与氰基加成、缩酮保护，最后经卤化亚铜和二甲硫醚体系催化的α，β不饱和环氧化物的1，4加成得到目标化合物。该方法所使用的原料更加安全可靠，反应更易控制，反应的收率和立体选择性更高，更适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
制备醋酸优力司特关键中间体的新方法
本专利技术涉及醋酸优力司特关键中间体3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5α，17α-二羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯的制备方法。
技术介绍
醋酸优力司特是一种孕酮受体调节剂，该药物由HRA制药公司开发，于2009年5月获欧盟委员会批准上市，为妇女无保护性交或在避孕失败后120小时内口服使用的避孕药物。醋酸优力司特的化学名为17α-(乙酰氧基)-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮，结构如下所示：3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5α，17α-二羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯是合成制备醋酸优力司特的关键中间体，结构如下式(I)所示：3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5α，17α-二羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯(I)的合成方法，已见文献报道的路线有以3，3-亚乙二氧基-17β-氰基雌甾-5(10)，9(11)二烯-17α-醇(II)为原料，用氯甲基二甲基氯硅烷硅醚化后，得到3，3-亚乙二氧基-17β-氰基-17α-氯甲基二甲基硅氧基雌甾-5(10)，9(11)二烯(III)，收率98％；再于-70℃经Li/4，4′-二叔丁基联苯(DBB)作用重排后经盐酸水解，得到17α-羟基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(IV)，收率81％；再用乙二醇缩酮保护羰基后，在六氟丙酮催化下，用过氧化氢引入环氧化，得到3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5α，10α-环氧-19-去甲孕甾-9(11)-烯(V)，收率39.1％；最后在氯化亚铜催化下，3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5α，10α-环氧-19-去甲孕甾-9(11)-烯(V)与格氏试剂4-二甲胺基溴化镁进行1，4-加成，得到目标产物3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5α，17α-二羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯(I)，收率为76％(Steroids，2000，65，395～400；US5929262A；CN1298409A；CN101466723A)。反应式如下所示：该路线在制备17α-羟基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(IV)时，需使用金属锂，而金属锂是一种化学反应活性很高的碱金属，遇水或酸即会发生剧烈燃烧，放出氢气及热量，极不适合在大规模工业化生产中使用。其次，该路线在最后一步的1，4-共轭加成反应中使用氯化亚铜催化剂，反应的收率仅为76％，副产物较多，给最终产品的纯化造成困难，不利于产品质量的提高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5α，17α-二羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯(I)的制备方法，旨在克服上述合成方法中的缺点。采用格氏试剂和腈加成后再进行水解，是制备酮的经典方法之一(March’sAdvancedOrganicChemistry，5thed，2001，p1217.)，在OrganicSynthesis中就有经典的范例报道(OrganicSyntheses，1955，CV3，562；OrganicSyntheses，1973，CV5，520)。研究表明，在这一类官能团转化反应，常使用亚铜离子进行催化(JOrgChem，1987，52，3901.)，并已在有机合成和天热产物合成中被广泛应用。Matsuda等人报道了应用该方法来合成制备Jasmonoid类化合物(JOrgChem，1980，45，237.)。Rinehart等人也报道了应用该方法来合成天然产物Eudistomins(JAmChemSoc，1987，109，3378.)。在α，β不饱和环氧化物与格氏试剂的1，4-共轭加成反应中，氯化亚铜是常用的催化剂。但是在Marshall等人的研究中表明，这一类反应如在碘化亚铜和二甲硫醚的存在下和在醚类溶剂中，不仅有利于反应的立体选择性，且更有利于反应收率的提高(JAmChemSoc，1983，105，3360.；JAmChemSoc，1983，105，6515.；JAmChemSoc，1984，106，723.；JAmChemSoc，1984，106，6006.；JOrgChem，1984，49，1707.；JOrgChem，1987，52，1106.)。在以上方法学的启发下，本专利技术设计并实施了以下合成3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5α，17α-二羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯的方法路线：以3，3-亚乙二氧基-17β-氰基雌甾-5(10)，9(11)二烯-17α-醇(II)为原料，经氯甲基二甲基氯硅烷保护后得到3，3-亚乙二氧基-17β-氰基-17α-氯甲基(二甲基)硅氧基雌甾-5(10)，9(11)二烯(III)，III与甲基溴化镁进行加成反应，并经酸水解后得到17α-羟基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(IV)，IV经1，2-乙二醇进行缩酮保护后，在六氟丙酮催化下被氧化得到3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5α，10α-环氧-19-去甲孕甾-9(11)-烯(V)，V与等摩尔的4-二甲胺基苯基溴化镁经1，4-加成得到3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5α，17α-二羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯(I)。反应式如下所示：具体来说，本专利技术提供的制备方法包括下列内容：在四氢呋喃溶剂中，在4-二甲氨基吡啶和三乙胺的存在下，3，3-亚乙二氧基-17β-氰基雌甾-5(10)，9(11)二烯-17α-醇(II)和氯甲基二甲基氯硅烷，在室温下进行硅醚化反应，得到3，3-亚乙二氧基-17β-氰基-17α-氯甲基(二甲基)硅氧基雌甾-5(10)，9(11)二烯(III)。在卤化亚铜的存在下，3，3-亚乙二氧基-17β-氰基-17α-氯甲基(二甲基)硅氧基雌甾-5(10)，9(11)二烯(III)与甲基溴化镁在合适的有机溶剂中进行反应，再酸性水解得到17α-羟基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(IV)。其中卤化亚铜选自氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜，有机溶剂选自乙醚、异丙醚、叔丁醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种混合物，反应温度为10～100℃，3，3-亚乙二氧基-17β-氰基-17α-氯甲基(二甲基)硅氧基雌甾-5(10)，9(11)二烯与卤化亚铜的摩尔比为1∶0.05～1。在二氯甲烷中，在原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸的存在下，17α-羟基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(IV)与乙二醇经脱水成缩酮后，经常规后处理后，再在六氟丙酮存在下，经双氧水氧化得到3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5α，10α-环氧-19-去甲孕甾-9(11)-烯(V)。在二甲硫醚和卤化亚铜的存在下，3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备3，3，20，20?双(亚乙二氧基)?5α，17α?二羟基?11β?[4?(N，N?二甲基氨基)?苯基]?19?去甲孕甾?9(11)?烯的新方法，其特征在于所述的制备方法包括以下步骤：(a)在四氢呋喃溶剂中，在4?二甲氨基吡啶和三乙胺的存在下，(17α)?3，3?[1，2?乙二基双?(氧)]?17?羟基雌甾?5(1)，9(11)?二烯?17?氰基和氯甲基二甲基氯硅烷进行硅醚化反应，得到3，3?亚乙二氧基?17β?氰基?17α?氯甲基(二甲基)硅氧基雌甾?5(10)，9(11)二烯；(b)在卤化亚铜的存在下，3，3?亚乙二氧基?17β?氰基?17α?氯甲基(二甲基)硅氧基雌甾?5(10)，9(11)二烯与甲基溴化镁在合适的有机溶剂中进行反应，再酸性水解得到17α?羟基?19?去甲孕甾?4，9?二烯?3，20?二酮；其中卤化亚铜选自氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜，有机溶剂选自乙醚、异丙醚、叔丁醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种混合物，反应温度为10～100℃，3，3?亚乙二氧基?17β?氰基?17α?氯甲基(二甲基)硅氧基雌甾?5(10)，9(11)二烯与卤化亚铜的摩尔比为1∶0.05～1；(c)在二氯甲烷中，在原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸的存在下，17α?羟基?19?去甲孕甾?4，9?二烯?3，20?二酮与乙二醇经脱水成缩酮后，经常规后处理后，再在六氟丙酮存在下，经双氧水氧化得到3，3，20，20?双(亚乙二氧基)?17α?羟基?5α，10α?环氧?19?去甲孕甾?9(11)?烯；(d)在二甲硫醚和卤化亚铜的存在下，3，3，20，20?双(亚乙二氧基)?17α?羟基?5α，10α?环氧?19?去甲孕甾?9(11)?烯在合适的有机溶剂中，与4?二甲胺基苯基溴化镁发生1，4?加成反应，得到3，3，20，20?双(亚乙二氧基)?5α，17α?二羟基?11β?[4?(N，N?二甲基氨基)?苯基]?19?去甲孕甾?9(11)?烯；其中卤化亚铜选自溴化亚铜、碘化亚铜，有机溶剂选自乙醚、异丙醚、叔丁醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种混合物，反应温度为?10～100℃。...

【技术特征摘要】
1.一种制备3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5α，17α-二羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯的方法，其特征在于所述的制备方法包括以下步骤：(a)在四氢呋喃溶剂中，在4-二甲氨基吡啶和三乙胺的存在下，(17α)-3，3-[1，2-乙二基双-(氧)]-17-羟基雌甾-5(1)，9(11)-二烯-17-氰基和氯甲基二甲基氯硅烷进行硅醚化反应，得到3，3-亚乙二氧基-17β-氰基-17α-氯甲基(二甲基)硅氧基雌甾-5(10)，9(11)二烯；(b)在卤化亚铜的存在下，3，3-亚乙二氧基-17β-氰基-17α-氯甲基(二甲基)硅氧基雌甾-5(10)，9(11)二烯与甲基溴化镁在合适的有机溶剂中进行反应，再酸性水解得到17α-羟基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮；其中卤化亚铜选自溴化亚铜，有机溶剂选自乙醚、异丙醚、叔丁醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种混合物，反应温度为10～100℃，3，3-亚乙二氧基-17β-氰基-17α-氯甲基(二甲基)硅氧基雌甾-5(10)，9(11)二烯与卤化亚铜的摩尔比为1∶0.05～1；(c)在二氯甲烷中，在原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸的存在下，17α-羟基-19-去甲孕甾-4，...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈再新，夏正君，张明光，王明林，林送，吉小龙，马堰启，臧路杰，袁满龙，
申请(专利权)人：常州市亚邦医药研究所有限公司，常州亚邦制药有限公司，亚邦医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：