作为用于治疗糖尿病的SGLT2抑制剂的(1S)-1,5-脱水-L-C-(3-((苯基)甲基)苯基)-D-葡萄糖醇衍生物与氨基酸的结晶溶剂合物和络合物制造技术

本发明专利技术涉及作为用于治疗糖尿病的SGLT2抑制剂的(1S)-1,5-脱水-L-C-(3-((苯基)甲基)苯基)-D-葡萄糖醇衍生物与氨基酸的结晶溶剂合物和络合物，具体地，式I的化合物的物理晶体结构：其中R1、R2、R2a、R3和R4如本文所定义，尤其是含有化合物I或II的结构的药物组合物，它们的制备方法，其制备中所用的中间体，和使用这类结构治疗疾病如糖尿病的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及SGLT2抑制剂的游离酸多晶型晶体结构、其药物组合物、制备这类晶体结构的方法和用其治疗失调症如糖尿病的方法。
技术介绍
全球大约I亿人口患有II型糖尿病(NIDDM)，其以由过度肝葡萄糖生成和外周胰岛素抵抗引起的高血糖为特征，其根源迄今未知。持续控制糖尿病患者的血浆葡萄糖水平可以抵消糖尿病并发症的发展和在晚期疾病中观察到的β细胞衰竭。血浆葡萄糖在肾中通常在肾小球中过滤，并积极地在近端小管中再吸收。肾中90%的葡萄糖再吸收发生在肾皮质近端小管的早期SI片段的上皮细胞中。SGLT2，一种主要在肾近端小管的早期SI片段中表达的含有14个跨膜片段的672氨基酸蛋白质，可能是负责这种再吸收的主要转运子。底物特异性、钠依赖性和SGLT2的局部化与之前在人皮质肾近端小管中表征的高容量、低亲合力、钠依赖性葡萄糖转运子的性质一致。此外，杂交体耗竭研究暗示SGLT2作为近端小管的SI片段中主要的Na+/葡萄糖共转运子，因为对大鼠SGLT2特异性的反义寡核苷酸抑制了在来自大鼠肾皮质的mRNA中编码的几乎所有Na依赖性葡萄糖转运活性。在人类中，已经将SGLT2中的突变与肾性糖尿的家族性形式联系在一起，从而进一步证实SGLT2在肾葡萄糖再吸收中的主要作用。在这类患者中，肾形态和肾功能在其它方面是正常的。SGLT2的抑制预计在糖尿病患者中经由增强的葡萄糖排泄来降低血浆葡萄糖水平。在糖尿病患者中，SGLT2的选择性抑制可以在没有显著胃肠道副作用的情况下通过增强尿中的葡萄糖排泄来使血浆葡萄糖正常化，由此改进胰岛素敏感性和延迟糖尿病并发症的发展。
技术实现思路
本专利技术的一个方面涉及式I的化合物的晶体结构本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物的结晶结构选自(R)?PG（形式SD?3）、EtOH（形式SA?1）、乙二醇(EG)结构（形式SB?1）、乙二醇（EG）结构（形式SB?2）、1:2L?脯氨酸结构（形式3）、1:1L?脯氨酸结构（形式6）、和1:1L?脯氨酸半水合物结构（形式H.5?2）。FDA00002838394800011.jpg

【技术特征摘要】
2006.06.28 US 60/817,118;2007.06.20 US 11/765,4811.式I的化合物的结晶结构2.如权利要求1所述的结晶结构，其中各所述结构为基本纯净形式。3.具有式Ib的如权利要求1所述的结晶结构(R)-PG(形式SD-3)4.具有式Ic的结晶结构EtOH(形式SA-1)，: Cl A OEt5.具有式Id的结晶结构EG(形式SB-1)，6.具有式Ie的结晶结构EG(SB-2)，7.具有式Ih(形式3)的结晶结构1:2L-脯氨酸络合物，8.具有式Ii(形式6)的结晶结构1:1L-脯氨酸络合物，9.具有式Ij (形式H.5-2)的结晶结构1:1L-脯氨酸半水合物络合物，10.包含有效量的如权利要求1-9中任一项所述的式I的化合物的晶体结构和可药用载体或稀释剂的药物组合物。11.权利要求1-9...

【专利技术属性】
技术研发人员：JZ古古塔斯，H罗宾格，S拉马克里什南，PP德什潘德，JT比恩，赖佳仁，王贞棋，P里贝尔，JA格罗索，AA尼尔希尔，J辛格，JD迪马科，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：