治疗疾病的疗法制造技术

本文公开了药物组合物，包含抗毒蕈碱或抗胆碱能剂，导致唾液腺刺激的化合物，和缓解便秘的化合物的各种组合。同时公开了治疗患膀胱活动过度的患者的方法，包括给患者施用上述的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是药物组合物和使用该组合物治疗膀胱活动过度和降低其各种副作用的方法的领域。相关技术的描述膀胱活动过度(OAB)的特征在于在膀胱填充期间逼尿肌的无意识收缩。这些收缩可以是无症状的或者可以导致三种临床定义为OAB的共同症状:排尿频繁；尿急；和欲望性或反射性尿失禁。尿频是指排尿的次数增加，达到每天8次或更多。尿急是强烈和突然地需要排尿。欲望性尿失禁或反射性尿失禁是指不能控制排尿冲动的情况。作为第四种症状通常包括扰乱睡眠的夜尿或夜间尿频(一晚超过2次)。OAB的症状会分别或一起显现,还未知晓它们是不是具有病理学或神经学的原因。失禁存在于超过半数的OAB女性患者中。这种疾病影响了超过3300万的美国人，使人们有很大的经济、社会和心理负担。尽管对下泌尿道疾病的药理学治疗进行的持续研究已经发展出了可选择的治疗方案，但是患者的OAB症状一般是报道不全的，而且是医疗保健专家难以治疗的。已经使用几种类型的药物来治疗和对付0ΑΒ，包括钙通道阻滞剂、三环抗抑郁药、α -肾上腺素拮抗剂、雌激素和抗胆碱能剂。抗胆碱能剂对毒蕈碱受体显示其作用，抑制或减小无意识的逼尿肌收缩强度，该药物是OAB第一选择的治疗剂，可以是可应用的唯一疗法，但其效力并未确定。氯化奥昔布宁和酒石酸托特罗定是受到最广泛研究的抗胆碱能剂，并且应用最为广泛。近来，对几种药剂的可控临床试验的基于证据的系统性综述推断，抗胆碱能治疗剂显著地改善了下泌尿道功能的数项指标，包括小便频率和失禁发作的次数。这些药剂的主要局限在于，它们缺乏对膀胱组织的特异性，结果产生令人讨厌的副作用例如口干燥和便秘。与奥昔布宁相比，托特罗定一般与口干燥的关系较小。据认为，该性质是由于托特罗定选择性地减少5种毒蕈碱性受体亚型(Μ1-Μ5)中的任意一种，例如在腮腺组织中占优势的M3受体。与托特罗定相比，奥昔布宁对该受体具有更高的亲和力，而该受体也会介导膀胱收缩。基于动物试验，人们有争论的是，托特罗定对腮腺毒蕈碱受体的选择性比奥昔布宁对膀胱毒蕈碱受体的选择性更大，但人们仍然不能阐明这种机制。位于膀胱平滑肌上M2受体，而不是腺组织上的M2受体，以及托特罗定对M2受体显示了比奥昔布宁更大的亲和力的效果，还用来解释与托特罗定的治疗效果有关的程度相对稍微较低的口干燥。奥昔布宁导致了更高程度的口干燥的其他报告将原因归结为主要代谢产物，去乙基奥昔布宁的产生，其中去乙基奥昔布宁对于还在唾液腺中表达的M3亚型受体显不出具有更高的亲和力。但是，与立即释放制剂相比，奥昔布宁和托特罗定的新延长释放制剂提供了相当或可能稍微更好的效力和更强的耐受性。近来批准的药剂包括曲司氯铵、琥珀酸素立芬新(Vesicare)和达非那新(Enablex)显示了更好的副作用性质，即，程度稍轻的口干燥。尽管如此，口干燥和便秘继续出现问题，使患者在短期治疗后停止服药。因此，本领域需要一种药物，它提供了治疗OAB的足够效力，具有更低水平的副作用，以增强患者的顺应性、舒适度和效力。专利技术简沭本文公开了药物组合物，包含治疗有效量的第一化合物和治疗有效量的第二化合物，其中第一化合物是抗毒蕈碱或抗胆碱能剂，第二化合物导致唾液腺的刺激。同时，本文公开了药物组合物，包含治疗有效量的第一化合物和治疗有效量的第二化合物，其中第一化合物是抗毒蕈碱或抗胆碱能剂，第二化合物缓解便秘。此外，本文公开了药物组合物，包含治疗有效量的第一化合物，治疗有效量的第二化合物和治疗有效量的第三化合物，其中第一化合物是抗毒蕈碱或抗胆碱能剂，第二化合物导致唾液腺的刺激，第三化合物缓解便秘。本文公开了治疗患者的方法，包括给需要的患者施用治疗有效量的第一化合物和治疗有效量的第二化合物，其中第一化合物是抗毒蕈碱或抗胆碱能剂，第二化合物导致唾液腺的刺激。同时，本文公开了治 疗患者的方法，包括给需要的患者施用治疗有效量的第一化合物和治疗有效量的第二化合物，其中第一化合物是抗毒蕈碱或抗胆碱能剂，第二化合物导致唾液腺的刺激。此外，本文公开了治疗患者的方法，包括给需要的患者施用治疗有效量的第一化合物，治疗有效量的第二化合物和治疗有效量的第三化合物，其中第一化合物是抗毒蕈碱或抗胆碱能剂，第二化合物导致唾液腺的刺激，第三化合物缓解便秘。附图简沭附附图说明图1的图，显示的是在施用奥昔布宁( ，菱形)，毛果云香碱(■，方形)，两种(籲，圆形)后和都不施用(▲，三角形)的人类患者中收集的唾液流量的量。附图2的图，显示的是参照时间O时唾液流量的百分比。附图3的图，显示的是所有试验中t = O时施用毛果云香碱和奥昔布宁的时间延迟的效果，除了其中在t = 0(.，方形)，t = 30分钟(籲，圆形)和t = 60分钟( ，菱形)时不施用奥昔布宁和毛果云香碱的安慰剂(▲，三角形)。附图4的图，显示的是奥昔布宁和毛果云香碱之间不同的剂量比例对唾液流量的作用。附图5的图，显示的是在口服5mg奥昔布宁(.，圆形)，30mg西维美林( ，菱形)，安慰剂(▲，三角形)和奥昔布宁和西维美林(THVD-102)的组合(■，方形)后，受刺激的唾液流量出量的比较。附图6的图，显示的是在口服2mg酒石酸托特罗定，和各种组合(2mg托特罗定/5mg毛果云香碱和2mg托特罗定/IOmg毛果云香碱和在不同时间施用的毛果云香碱)和安慰剂后受刺激的唾液排出量的比较。附图7的图，显示的是在口服2mg酒石酸托特罗定后，施用IOmg的毛果云香碱的时间与受刺激的唾液排出量的关系。优选实施方案的详述治疗膀胱活动过度(OAB)的主要局限在于口干燥和便秘的副作用。解决口干燥的主要途径是开发出活性部分例如奥昔布宁或托特罗定持续释放的制剂。服用OAB药物的患者仍然会遭受这些副作用，因此在一定程度上恶化了他们的生活质量，使得大多数患者在约4-6个月后停止服用该药物。因此，在第一个方面，本专利技术涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的第一化合物和治疗有效量的第二化合物，其中第一化合物是抗毒蕈碱剂或抗胆碱能剂，第二化合物导致唾液腺的刺激。本文所述的药物组合物的第一化合物是一种可以用于治疗膀胱活动过度的化合物。在一些实施方案中，第一化合物是M2或M3毒蕈碱受体的激动剂，在进一步的实施方案中，第一化合物可以选自奥昔布宁、托特罗定、素立芬新、达非那新、曲司氯胺(trospium)、fesoterodine或其药学上可接受的盐或前药。现在已知或以后开发出来的治疗OAB的其他化合物也在本公开的范围内。在一些实施方案中，第一化合物是式I的化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，包含治疗有效量的第一化合物和治疗有效量的第二化合物，其中第一化合物是抗毒蕈碱剂和第二化合物导致唾液腺的刺激，其中，(i)第一化合物是奥昔布宁或其药学上可接受的盐，并且第二化合物是毛果云香碱或其药学上可接受的盐；或(ii)第一化合物是托特罗定或其药学上可接受的盐，并且第二化合物是毛果云香碱或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
2005.09.02 US 60/714,1501.一种药物组合物，包含治疗有效量的第一化合物和治疗有效量的第二化合物，其中第一化合物是抗毒蕈碱剂和第二化合物导致唾液腺的刺激，其中， (i)第一化合物是奥昔布宁或其药学上可接受的盐，并且第二化合物是毛果云香碱或其药学上可接受的盐；或 (ii)第一化合物是托特罗定或其药学上可接受的盐，并且第二化合物是毛果云香碱或其药学上可接受的盐。2.权利要求1的组合物，其中，配制第一化合物和第二化合物以使得第二化合物的峰唾液流量的时间点与第一化合物的最低唾液流量的时间点几乎在同时发生。3.权利要求1或权利要求2的组合物，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·帕波吉，
申请(专利权)人：塞拉维达公司，
类型：发明
国别省市：