一种高纯度高稳定性的含有奥沙利铂的组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度高稳定性含有奥沙利铂的组合物。按注射用奥沙利铂进口药品注册标准规定的方法检测其杂质总量，其杂质总量低于0.5%，远高于标准的规定。本发明专利技术还公开了一种制备高纯度奥沙利铂冻干粉针的方法。本发明专利技术所公开的奥沙利铂组合物质量高，安全性好，稳定性好，可有效地延长产品的有效期至4年或以上。其所公开的制备方法易于产业化。

【技术实现步骤摘要】

本文公开了一种用于注射的含有奥沙利钼的组合物的冻干粉针的制备方法。
技术介绍
奥沙利钼是一种在体内外均有广谱抗肿瘤活性的钼类抗肿瘤药物，对耐顺钼的肿瘤细胞亦有细胞毒性。在体内和体外研究中，均可观察到奥沙利钼与5-氟尿嘧啶联合应用的协同细胞毒作用。目前，奥沙利钼已作为转移性结直肠癌的一线治疗药物应用于临床。在用作治疗时，奥沙利钼以静脉注射的形式给药。静脉注射是一种不经过人体胃肠道吸收，直接将药物注入人体血液的给药方式，若供注射用的制剂中含有来自原料或生产过程中产生的杂质，这些杂质就会不经过胃肠道屏障而直接进入人体血液循环，而这些杂质，即使是数量极其微小也可能会对人体造成重大的损害。由于化合 物在贮存过程中会发生化学变化如氧化，分解等，杂质就会随着药物贮存时间的延长而累积。决定注射用奥沙利钼有效期的主要因素也是贮存过程中杂质总量的增长。现有产品的质量标准中，杂质总量是一个重要的指标，因此，在药品质量中对杂质总量有严格的要求，比如国家食品药品监督管理局的国家药品标准(WS1- (X-090)-2003Z)中将有关物质限定在“各杂质峰面积的总和，不得大于对照品溶液主成分峰的峰面积的1.0%”。在进口药品注册标准中(标准号:JX20020117)规定“杂质的总量不得过奥沙利钼标示量的1.0%”。因此如果能控制好奥沙利钼杂质的量，将有效地提高产品的品质，降低副作用的发生，使用药更安全；同时也将提高药品的稳定性，延长产品的有效期，从而降低销售成本。
技术实现思路
本专利技术提供了一种质量标准远闻于现行药品标准的闻纯度且闻稳定性的含有奥沙利钼的组合物。本专利技术提供的高纯度的注射用奥沙利钼，按注射用奥沙利钼进口药品注册标准JX20020117规定的方法检测其杂质总量，其杂质总量低于0.5%。已知化学结构的杂质包括草酸、双水二氨环己烷钼、二羟合奥沙利钼，还有化学结构未知的杂质。杂质总量是指上述所有杂质的总和。本专利技术所述的含有奥沙利钼的组合物为注射用奥沙利钼。其赋形剂选自乳糖、甘露醇、葡糖糖、环糊精、蔗糖、海藻糖、甘氨酸、组氨酸、右旋糖酐、聚乙二醇中的一种或多种。赋形剂与奥沙利钼按常规质量比进行配比。为了得到杂质总量低于0.5%的高纯度注射用奥沙利钼，本专利技术还提供了制备方法:I)按常规方法配制含赋形剂的水溶液，2)将奥沙利钼溶解于赋形剂水溶液，赋形剂水溶液的温度维持在35°C ±1°C ；3)在冻干时，隔板降温最终至_45°C，预冻6 8小时结束；升华干燥阶段，打开真空泵，同时隔板开始升温，约45-55小时将温度升至0°C，升华阶段真空度0.1-0.2mbar ；解析干燥阶段，升华干燥结束后继续升温，约5-9小时将温度升至35 V，隔板温度在35°C保持4-15小时其中步骤2)中所述的溶解奥沙利钼时，赋形剂水溶液的温度优选为35°C。其中步骤3)中所述的预冻时搁板温度降至一 45°C，预冻7小时。其中步骤3)中所述升华阶段时长为50小时；真空度维持在0.2mbar。在注射剂的质量标准中，杂质含量是一项重要的检查指标。制剂中杂质产生主要有三种途径，一是原料中带入；二是制剂的生产过程中产生；三是在制剂的存放过程中产生。而在后两种途径中杂质的主要来源就是药物本身的化学变化。温度和反应介质是化学变化得以发生的关键因素。在注射用奥沙利钼的制备过程中，需要进行配液，即将奥沙利钼溶解于水中制成溶液，这一过程需要在一定的温度下进行，水是一种反应介质，而且溶解要持续一段时间，因此，溶解温度的高低和持续时间的长短会带来产品初始的杂质含量的差另O。而温度与溶解时间是相关的，温度越高，溶解时间越短，温度越低，溶解时间越长。温度高，杂质增长快。温度低，杂质增长慢，但持续时间长，杂质累积多，持续时间短，杂质累积少。本专利技术所述的生产 工艺精细地控制了奥沙利钼的溶解温度，溶解温度为350C ±1°C，使其能在较快的速度下溶解，又不会因温度过高而产生较多的杂质。有效的控制了制剂过程中杂质的增长。本专利技术通过试验考察了溶解温度与杂质总量的关系，从而确定本专利技术的最佳溶解温度。相同质量的奥沙利钼(0.15g)溶于相同体积的水(25ml)，溶解后以相同的方法测量总杂质(按中国药典2010版高效液相色谱法及进口药品注册标准JX20020117的相关规定)，相关数据如下表:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度高稳定性含有奥沙利铂的组合物，其特征为，按注射用奥沙利铂进口药品注册标准规定的方法检测其杂质总量，其杂质总量低于0.5%，其中所述的含有奥沙利铂的组合物为冻干粉针。

【技术特征摘要】
1.一种高纯度高稳定性含有奥沙利钼的组合物，其特征为，按注射用奥沙利钼进口药品注册标准规定的方法检测其杂质总量，其杂质总量低于0.5%，其中所述的含有奥沙利钼的组合物为冻干粉针。2.如权利要求1所述的高纯度高稳定性含有奥沙利钼的组合物，其特征是冻干粉针所用的赋形剂选自乳糖、甘露醇、葡糖糖、环糊精、蔗糖、海藻糖、甘氨酸、组氨酸、右旋糖酐、聚乙二醇中的一种或多种。3.一种制备如权利要求1所述的高纯度高稳定性奥沙利钼的方法，包括以下步骤: O按常规方法配制含赋形剂的水溶液， 2)将奥沙利钼溶解于赋形剂水溶液，赋形剂水溶液的温度维持在35°C±1°C ； 3)在冻干时，隔板降温最终至_45°C，预冻6 8小时结束；升华干燥阶段，打开真空泵，同时隔板开始升...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡凯，李国琴，金燕芬，杨建科，潘福生，
申请(专利权)人：杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：