CCR3-抑制剂的共结晶体及盐制造技术

本发明专利技术涉及式(1)的CCR3抑制剂的共结晶体及盐，包含其的药物组合物，及其用作治疗和/或预防与CCR3-受体相关的疾病的药物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CCR3-抑制剂的共结晶体及盐专利
本专利技术涉及CCR3抑制剂的共结晶体或盐，涉及包含其中的一者的药物组合物，并且涉及将其用作治疗和/或预防包括以下的多种炎性、感染性及免疫调节性病症及疾病的药物的方法:哮喘及过敏性疾病，慢性阻塞性肺病，病原微生物(包括病毒)的感染，自身免疫病理例如类风湿性关节炎，及动脉粥样硬化，以及年龄相关的黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病及糖尿病性黄斑水肿。背景信息趋化因子为趋化性的细胞因子，分子量6至15kDa，由多种细胞释放以引诱并活化细胞，尤其是巨噬细胞、T及B淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及嗜中性粒细胞等细胞类型(参见 Luster, New Eng.J Med., 338,436-445 (1998) ;Rollins, Blood,90，909-928(1997) ；Lloyd, Curr Opin Pharmacol.,3,443-448 (2003) ；Murray, Current DrugTargets.,7,579-588(2006) ；Smit, Eur J Pharmacol.,533,277-88(2006))趋化因子主要有两类，根据氨基酸序列中头两个半胱氨酸是隔着单个氨基酸还是彼此相邻，分别称为CXC及CC。CXC趋化因子(例如白介素-8 (IL-8)、嗜中性粒细胞-活化蛋白-2(NAP2)及黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA))主要对嗜中性粒细胞及T淋巴细胞具有趋化作用，然而，CC趋化因子(例如RANTES、MIP-la、MIP-l、单核细胞趋化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4及MCP-5)及嗜伊红趋化因子(etotaxins) (_1、_2及-3))特别是对巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突细胞及嗜碱性粒细胞等细胞类型具有趋化作用。亦存在趋化因子淋巴细胞趋化因子-1、淋巴细胞趋化因子-2 (均为C趋化因子)及Fractalkine因子(CXXXC趋化因子)，它们不属于任一主要的趋化因子亚家族。趋化因子结合至属于G-蛋白偶联七跨膜区蛋白家族的特异性细胞表面受体(称为“趋化因子受体”)(参见 Horuk，Trends Pharm.Sc1.，15，159-165 (1994) ;Murphy,Pharmacol Rev.,54(2): 227-229 (2002) ; Allen, Annu.Rev.Tmmunol.,25,787-820(2007))。结合其同源配体时，趋化因子受体经由相关的三聚G蛋白转导细胞内讯号，从而导致应答，特别是细胞内钙离子浓度快速增加、G蛋白活化、细胞形状改变、细胞黏附分子表达增加、去颗粒化、促进细胞迁移、存活及增殖。存在结合或应答于具有以下特征形态的CC趋化因子的至少 11 种人类趋化因子受体:CCR-1 (或 〃CKR-1〃 或 〃CC-CKR-1〃)[MIP-la、MCP_3、MCP_4、RANTES] (Ben-Barruch 等人，Cell，72，415-425 (1993)，Luster, New Eng.J.Med.,338,436-445 (1998)) ；CCR-2A 及 CCR-2B (或CKRjAVCKRjB或CC-CKRjAVCC-CKRjB)[MCP-1、MCP2、MCP-3、MCP-4、MCP-5] (Charo 等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 91,2752-2756(1994)，Luster, New Eng.J.Med.，338，436-445(1998)) ；CCR3(或CKR-3或CC-CKR-3)[嗜伊红趋化因子-1、嗜伊红趋化因子-2、RANTES, MCP-3、MCP-4](Combadiere 等人，J.Biol.Chem., 270,16491-16494 (1995), Luster, New Eng.J.Med.，338,436-445(1998)) ；CCR-4(或CKR-4或CC-CKR-4) [TARC, ΜΙΡ-la，RANTES, MCP-1](Power 等人，J.Biol.Chem.，270，19495-19500 (1995)，Luster, New Eng.J.Med.，338，436-445(1998)) ；CCR-5(或CKR-5或CCCKR-5) [ΜΙΡ-1a、RANTES、MIP-1p] (Sanson 等人，Biochemistry,35，3362-3367(1996)) ；CCR-6(或CKR-6或CC-CKR-6)[LARC](Baba等人，J.Biol.Chem.,272,14893-14898(1997)) ；CCR-7(或CKR-7或CC-CKR-7) [ELC](Yoshie 等人，J.Leukoc.Biol.62,634-644(1997)) ；CCR-8(或CKR-8或CC-CKR-8)[1-309、TARC、MIP-lp] (Napolitano 等人，J.1mmunol.，157，2759-2763 (1996)，Bernardini等人，Eur.J.1mmunol.，28，582-588(1998)) ；CCR-1O(或CKR-10或CC-CKR-1O)[MCP-1，MCP-3] (Bonini 等人，DNA and Cell Biol.，16，1249-1256 (1997));及 CCR31 (或CKR-11或CC-CKR-11) [MCP-1，MCP-2，MCP-4] (Schweickart 等人，J Biol Chem,2759550-9556(2000))o除了哺乳动物趋化因子受体之外，诱饵受体CCX-CKR、D6及DARC/Duffy以及由哺乳动物巨细胞病毒、疱疹病毒及痘病毒表达的蛋白显示趋化因子受体的结合性质(参见Wells and Schwartz, Curr.0pin.Biotech.,8,741-748(1997) ；Comerford, Bioessays.,29(3):237-47(2007)) o人类CC趋化因子(例如RANTES及MCP-3)可经由这些病毒编码型受体导致钙离子快速移动。受体表达因允许破坏正常免疫系统监视及感染应答而可能引起感染。另外，人类趋化因子受体U^i^nCXCR-4、CCR2、CCR3、CCR5&CCR8)可作为哺乳动物细胞被微生物(例如，人类免疫缺陷病毒(HIV))感染的辅助受体。趋向细胞素受体示为炎性、感染性及免疫调节性病症及疾病的重要介体，所述病症及疾病包括哮喘及过敏性疾病以及自身免疫病理(例如类风湿性关节炎)、格雷夫斯氏病(Grave’s disease)、慢性阻塞性肺病及动脉粥样硬化。例如，趋向细胞素受体CCR3尤其在嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、TH2细胞、肺泡巨噬细胞、肥大细胞、上皮细胞、小神经胶质细胞、星形胶质细胞及纤维母细胞上表达。CCR3关键作用在于引诱嗜酸性粒细胞到达过敏性炎性部位及随后活化所述细胞。CCR3的趋向细胞素配体使细胞内钙离子浓度快速增加、G蛋白的GTP转化率增加、ERK磷酸化增加、受体内在化增强、嗜酸性粒细胞形状变化、细胞黏附分子表达增加、细胞去颗粒化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.10.07 EP 10186901.41.式I的化合物与共结晶体形成剂形成的共结晶体，2.如权利要求1的式I的化合物的共结晶体，其中 R2a 为 H、CV6-烷基 、Cp6-烯基、CV6-炔基、C3_6-环烷基、O-CV6-烷基、CONR2a' 1R2a-2 ； R2a-1为H、CV6-烷基、Cp6-卤代烷基；R2a 2 为 H、CV6-烷基； R2b 为 H、C^6-烧基、Ci_6-烯基、Ci_6-块基、C3_6-环烧基、COO-Ch6-烧基、O-Ch6-烧基、CONR2k 1R2b'卤素； R2b-1为H、CV6-烷基、Cch4-烷基-C3_6-环烷基、CV6-卤代烷基；R2b 2 为 H、CV6-烷基； 或俨」与一起为c3_6_亚烷基，与氮原子形成杂环，其中一个碳原子或该环任选地经氧原子置换。3.如权利要求1或2的式I的化合物的共结晶体，其中 R1为CV6-烷基、C1^6-卤代烷基、O-CV6-卤代烷基、卤素； m为I或2 ;R2a 为 H、CV4-烷基； R2b 为 H、CONR2b.1R2b.2 ； R2b-1为Cy-烷基、Cch4-烷基-C3_6-环烷基、Cy-卤代烷基； R2k2S^CV4-烷基； 或俨」与一起为c3_6_亚烷基，与氮原子形成杂环，其中一个碳原子或该环任选地经氧原子置换； R3 为 H、C1^6-烷基； X为选自氯离子或二苯甲酰基酒石酸根的阴离子； j为I或2。4.如权利要求1至3中任一项的式I的化合物的共结晶体，其中 R2a 为 H、CV4-烷基； R2b 为 H、CONR2b.1R2b.2 ； R2b'1为Ch-烷基； R2k2为Ch-烷基。5.如权利要求1至4中任一项的式I的化合物的共结晶体，其中 R2a 为 H、CV4-烷基； R2b 为 H、CONR2b.1R2b.2 ； R2b'1为CQ_4-烧基-C3_6-环烧基； R2k2S^CV4-烷基。6.如权利要求1至5中任一项的式...

【专利技术属性】
技术研发人员：M法兰克，H哈贝勒，M亨利，T帕彻，M桑塔戈斯蒂诺，U斯特兹，T特里宾，U沃思曼，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：
国别省市：