一种盐酸氨溴索注射液的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸氨溴索注射液的制备方法，它包括以下步骤：每2ml注射液中含有以下重量比的组分：盐酸氨溴索15mg、磷酸氢二钠4.0mg、枸橼酸1.16mg、氯化钠14mg-16mg；将注射用水冷却至30℃以下，加磷酸氢二钠和枸橼酸溶解后；再加处方量的盐酸氨溴索原料药溶解；最后加氯化钠调节溶液至等渗；经0.22μm微孔滤膜过滤，通高纯氮气后灌装灭菌。本发明专利技术制备方法工艺简单，产品质量稳定。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸氨溴索注射液的制备方法
本专利技术属于医药
，具体的涉及到一种盐酸氨溴索注射液的制备方法。
技术介绍
盐酸氨溴索为目前临床上使用最为广泛的祛痰剂。能刺激呼吸道界面活性剂的形成及调节浆液性与粘液性的分泌，可同时改进呼吸道纤毛区与无纤毛区的消除作用，降低低痰液及纤毛的粘着力，进一步使痰容易咳出，且减轻咳嗽的现象。由于本品效果迅速确实，耐受性好，可长期服用，故为一理想优异的祛痰药。其化合物结构式如下：目前获准上市的盐酸氨溴索制剂为盐酸氨溴索片及盐酸氨溴索注射液，由勃林格殷格翰公司开发，根据公布的产品说明书，其处方成分为：盐酸氨溴索、磷酸氢二钠、枸橼酸、氯化钠和注射用水。但未公开其盐酸氨溴索注射液的处方比例和制备方法。CN101836953B公开了一种盐酸氨溴索组合物注射液，该组合物包括种盐酸氨溴索组合物，该组合物包括如下成分：盐酸氨溴索14-16重量份、柠檬酸2.6-3.2重量份、磷酸氢二钠4.8-6.0重量份、氯化钠13-16重量份。所述的盐酸氨溴索组合物用于注射液。但其制备过程中需要加入活性碳进行吸附除热源步骤，而且所得的注射液的灭菌温度为115度条件下，灭菌20-30min，不能耐受终端灭菌工艺。CN102225049成都金典保护了pH值稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：取原料药盐酸氨溴索与渗透压调节剂、缓冲对；将原料药盐酸氨溴索、渗透压调节剂、缓冲对溶于注射用水中，控制pH值为4.5～5.5；其中，注射用水量为注射用水总量的75～85％；C：加活性炭于步骤B所得混合液体中，在55-65度的温度条件下搅拌吸附，粗滤脱碳，加注射用水至全量，精滤，安瓿灌装封口；灭菌；其中，所述的缓冲对为枸橼酸-磷酸氢二钠，枸橼酸-枸橼酸钠中任意一对。该制备工艺过程中未公开盐酸氨溴索注射液的具体处方，并且在制备过程中也加入活性碳进行吸附除热源，制备工艺繁琐，不利于商业化生产。因此目前仍有必要提供一种新的解决方案来克服以上缺点，使得盐酸氨溴索注射液能耐受终端灭菌工艺，并且生产工艺简单，质量合格，有利于商业化生产。
技术实现思路
专利技术人经过研究发现，当很好的控制原辅料中的细菌内毒素时，在制备过程中并不需要加入活性碳进行吸附除热原步骤，生产出来盐酸氨溴索注射液的细菌内毒素仍是符合质量要求的。由于活性碳吸附除热原一般需要在60度或者更高温度条件下持续搅拌，而注射液一般在高温条件下不稳定，易分解。因此在制备盐酸氨溴索注射液的过程中减少活性碳吸附除热原的步骤，不仅仅能减少生产过程中的工艺步骤，提高生产效率，而且可以避免盐酸氨溴索在高温条件下的降解，有利于提高产品的稳定性。本专利技术人经过研究发现，制备盐酸氨溴索注射液时，原辅料的加入顺序对盐酸氨溴索注射液的制备有着重要影响。当先加入磷酸氢二钠、枸橼酸、氯化钠后再加入盐酸氨溴索原料药时，出现盐酸氨溴索原料药不能完全溶解，持续搅拌2h时后，仍有部份盐酸氨溴索原料药未溶解。而先加入磷酸氢二钠、枸橼酸后加入盐酸氨溴索原料药，再加入氯化钠，搅拌15min，盐酸氨溴索溶解完全，得到无色澄清透明溶液。因此本专利技术提供了一种盐酸氨溴索注射液的制备方法，每2000g注射液中含有以下重量比的组分：15.0g的盐酸氨溴索，4.0g的磷酸氢二钠，1.16g的枸橼酸，14-16g氯化钠，其特征在于制备方法包括以下步骤：a.称取30℃以下的注射用水约1200g，加入处方量的磷酸氢二钠和枸橼酸后溶解完全；b.将处方量的盐酸氨溴索加入上述a溶液中，搅拌使溶解，补加注射用水至2000ml；c.经0.22μm的改良PVDF滤膜过滤，灌装灭菌，得到每1ml含盐酸氨溴索7.5mg的盐酸氨溴索注射液。根据本专利技术所述的盐酸氨溴索注射液的制备方法，其特征在于制备过程中采用121℃15min灭菌工艺。众所周知，从微生物杀灭的数学模型可知，在初始污染相同的情况下，灭菌F0值越大，无菌保证水平越高。因此，显然为降低产品残留微生物的风险，尽量选择高的F0值是顺理成章的。参考欧盟灭菌工艺选择的决策树，因首选F0大于12的灭菌工艺。根据本专利技术制备的盐酸氨溴索注射液可以耐受121度15min的灭菌工艺，可以满足目前现有法规最严格的灭菌工艺条件。F0值作为验证灭菌可靠性的参数，指在一定灭菌温度(T)、Z值为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z值为10℃所产生的灭菌效果相同所相当的时间(min)。根据本专利技术的盐酸氨溴索注射液，盐酸氨溴索原料药的细菌内毒素不超过0.25Eu/g，氯化钠、磷酸氢二钠、枸橼酸的细菌内毒素不超过5Eu/g。根据本专利技术所述的盐酸氨溴索注射液的制备方法，其特征在于所制备的盐酸氨溴索注射液细菌内毒素≤0.3Eu/ml。根据本专利技术，根据权利要求1所述的盐酸氨溴索注射液的制备方法，其特征在于所制备的盐酸氨溴索注射液细菌内毒素≤0.15Eu/ml。众所周知注射剂的渗透压要求与血液的渗透压相等或相近。低渗溶液会造成红细胞胀破、溶血，高渗溶液会使红细胞萎缩。因此本专利技术人经过研究发现当控制氯化钠用量用量在0.7％-0.8％时，所制备的盐酸氨溴索注射液的渗透压为等渗。根据本专利技术，制备的盐酸氨溴索注射液具有生产工艺简单，产品质量稳定，更适合商业化生产。具体实施方式为了更充分理解本专利技术，特给出以下具体实施例，但本专利技术不限定于以下实施例。对比实施例1：成分用量(g)盐酸氨溴索15.0磷酸氢二钠4.00枸橼酸1.16氯化钠14注射用水适量总量2000.0制备方法为：称取30℃以下的注射用水约1200g，加入处方量的磷酸氢二钠、枸橼酸、氯化钠后溶解完全；将处方量的盐酸氨溴索加入上述溶液中，搅拌使溶解，补加注射用水至2000ml；经0.22μm的改良PVDF滤膜过滤，通氮气后灌装，121℃15min灭菌，得到每1ml含盐酸氨溴索7.5mg的盐酸氨溴索注射液。对比实施例2：成分用量(g)盐酸氨溴索15.0磷酸氢二钠4.00枸橼酸1.16氯化钠14注射用水适量总量2000.0制备方法为：称取30℃以下的注射用水约1200g，加入处方量的磷酸氢二钠和枸橼酸后溶解完全；将处方量的盐酸氨溴索加入上述溶液中，搅拌使溶解，加入处方量0.2％的活性碳于60℃持续搅拌15min后脱碳，补加注射用水至2000ml；经0.22μm的改良PVDF滤膜过滤，通氮气后灌装，121℃15min灭菌，得到每1ml含盐酸氨溴索7.5mg的盐酸氨溴索注射液。实施例1：成分用量(g)盐酸氨溴索15.0磷酸氢二钠4.00枸橼酸1.16氯化钠14注射用水适量总量2000.0制备方法为：称取30℃以下的注射用水约1200g，加入处方量的磷酸氢二钠和枸橼酸后溶解完全；将处方量的盐酸氨溴索加入上述溶液中，搅拌使溶解，补加注射用水至2000ml；经0.22μm的改良PVDF滤膜过滤，通氮气后灌装，121℃15min灭菌，得到每1ml含盐酸氨溴索7.5mg的盐酸氨溴索注射液。实施例2：成分用量(g)盐酸氨溴索15.0磷酸氢二钠4.00枸橼酸1.16氯化钠15注射用水适量总量2000.0制备方法为：称取30℃以下的注射用水约1200g，加入处方量的磷酸氢二钠和枸橼酸后溶解完全；将处方量的盐酸氨溴索加入上述溶液中，搅拌使溶解，补加注射用水至2000ml；经0.22μm本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸氨溴索注射液的制备方法，每2000g注射液中含有以下重量比的组分：15.0g的盐酸氨溴索，4.0g的磷酸氢二钠，1.16g的枸橼酸，14?16g氯化钠，其特征在于制备方法包括以下步骤：a.称取30℃以下的注射用水约1200g，加入处方量的磷酸氢二钠和枸橼酸后搅拌溶解完全；b.将处方量的盐酸氨溴索加入上述a溶液中，搅拌溶解；c.补加注射用水至2000ml；d.经0.22μm的改良PVDF滤膜过滤，通高纯氮气后灌装灭菌，得到每1ml含盐酸氨溴索7.5mg的盐酸氨溴索注射液。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸氨溴索注射液的制备方法，每2000g注射液中由以下重量比的组分组成：15.0g的盐酸氨溴索，4.0g的磷酸氢二钠，1.16g的枸橼酸，14-16g氯化钠，其特征在于制备方法包括以下步骤：a.称取30℃以下的注射用水约1200g，加入处方量的磷酸氢二钠和枸橼酸后搅拌溶解完全；b.将处方量的盐酸氨溴索加入上述a溶液中，加入氯化钠，搅拌溶解；c.补加注射用水至2000ml；d.经0.22μm的改良PVDF滤膜过滤，通高纯氮气后灌装灭菌，得到每1ml含盐酸氨溴索7.5mg的盐酸氨溴...

【专利技术属性】
技术研发人员：施祥杰，胡李斌，陈浩，李巧霞，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：