氧化石墨烯负载苯那普利的复合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种氧化石墨烯负载苯那普利的复合物及其制备和应用，复合物中包含氧化石墨烯和苯那普利，氧化石墨烯的表面含有羟基、羰基、羧基、环氧基中的一种或多种，苯那普利吸附于氧化石墨烯分子表面。本发明专利技术的制备方法包括以下步骤：将氧化石墨烯和苯那普利溶液以一定体积比混合均匀，振荡过夜，再将混合溶液以一定转速离心，取沉淀，冷冻干燥处理得到氧化石墨烯-药物复合物。本发明专利技术的复合物可作为苯那普利的缓释载体进行应用。本发明专利技术的复合物负载率高、释放具有pH响应特性，其应用可以延长苯那普利作用时间，减少用药频率。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种含药物成分的复合物及其制备和应用，尤其涉及一种药物缓释载体及其制备方法和应用。
技术介绍
苯那普利是一种广谱降血压药，它能扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或后负荷，减低肺毛细血管嵌压或前负荷，也降低肺血管阻力，从而改善心排血量，增加运动耐量和延长运动时间。苯那普利水溶性较差，不能在水中很好溶解，这就导致无法在人体内很好地被吸收；其药物利用率低，且吸收效果不好，仅为37%左右，在体内大多以转化或排泄的方式流失，很难起到应有的药效。苯那普利在体内达峰时间短，约为0.5 I小时，药效持续时间较短，需要重复给药。苯那普利存在的水溶性较差、利用率低、药效持续时间较短等问题为该药的临床应用带来了诸多不便，因此，迫切需要研究和发展药物载体对其进行负载以解决以上问题。开发新的缓释载体对于提高苯那普利利用率、减少给药频率有重要作用。氧化石墨烯是石墨烯重要的衍生物，它在石墨烯片层表面及边缘接有环氧基、羰基、羟基、羧基等含氧官能团。氧化石墨烯保留了石墨烯的一些优异特性，如巨大的比表面积、大量的结合位点等。氧化石墨烯保留了石墨烯的六元碳骨架，使其表面可以提供大量的结合位点；能与含有苯环尤其是大量连续苯环的分子结合。氧化石墨烯还具有许多新特性，如氧化石墨烯表面的含氧官能团夺取了同层碳环中可移动的η电子，使得部分碳原子形成的大η键断裂，从而造成氧化石墨烯失去了传导电子的能力，导电性明显下降；同时，这些含氧官能团的存在，使得不同片层的官能团之间产生相互排斥的作用，而氧原子的引入又使其可以与水形成氢键，因而与石墨烯相比，它可以在水中较好地分散，亲水性大大高于石墨烯。氧化石墨烯所具备的特性使其在生物医学领域具有较好的应用潜力，这引起了研究人员的极大兴趣，如果能将氧化石墨烯与苯那普利进行复合，这对于解决苯那普利在现有给药方式中存在 的问题将具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种负载率高、释放具有PH响应特性的氧化石墨烯负载苯那普利的复合物，还相应提供一种氧化石墨烯负载苯那普利的复合物的制备方法和应用，通过应用本专利技术的氧化石墨烯负载苯那普利的复合物，可以延长药物作用时间，减少用药频率。为解决上述技术问题，本专利技术提出的技术方案为一种氧化石墨烯负载苯那普利的复合物，所述复合物中包含氧化石墨烯和苯那普利，所述氧化石墨烯的表面含有羟基、羰基、羧基、环氧基中的一种或多种，所述苯那普利吸附于氧化石墨烯分子表面。本专利技术的上述技术方案主要基于以下原理:苯那普利的两个苯环分别位于不同的平面，由于氧化石墨烯强烈的J1-JI共轭作用，两个苯环分别被吸附到相邻氧化石墨烯片层上(后续键长计算结果与实验事实相符)；氧化石墨烯上的-OH和-COOH则与苯那普利上的-NH-和-COOH基团产生氢键，加强了它们之间的作用力，而氢键不稳定，在一定情况下(如PH变化)会加强或减弱，这就为苯那普利的选择性剥离提供了可能，这也是氧化石墨烯作为药物缓释载体进而得到本专利技术复合物的基础(参见图6 )。上述的氧化石墨烯负载苯那普利的复合物，所述氧化石墨烯对苯那普利的负载量优选为 0.8mg/mg 1.3mg/mg。上述的氧化石墨烯负载苯那普利的复合物，所述复合物优选为饼状复合物。上述的氧化石墨烯负载苯那普利的复合物，优选的，所述复合物对其中包含的苯那普利的释放具有PH响应特性，即随着PH值的降低，其释放时间和释放量不断增加。在强酸性条件下释放量最大，且持续释放时间长达24小时，而在碱性或中性环境下释放较少。因而在后续的药物载体应用中，特别适合用于在胃中释放并发挥药效，且用药间隔可以长达一天。作为一个总的技术构思，本专利技术还提供一种氧化石墨烯负载苯那普利的复合物的制备方法，包括以下步骤:分别配制氧化石墨烯溶液和苯那普利溶液，将二者以1:0.5 2的体积比混合均勻，振荡过夜，再将混合溶液以3000rpm IOOOOrpm的转速离心5min 30min,取沉淀，冷冻干燥处理得到氧化石墨烯-药物复合物。上述的制备方法中，作为进一步的改进，本专利技术利用改进的氧化法制备含氧官能团丰富、亲水性好的氧化石墨烯；具体的，所述氧化石墨烯溶液的制备优选包括以下步骤: (1)生成石墨层间化合物:向反应容器中加入提如混勻的闻纯石墨和闻猛酸钟的混合物，所述高纯石墨和高锰酸钾的质量比为1: 3 9，然后缓慢加入混合酸液并不停搅拌，控制搅拌温度在0°C 15°c,搅拌时 间为5min 20min,得到石墨层间化合物； (2)石墨层间化合物的氧化:将步骤(I)得到的石墨层间化合物转至油浴中缓慢升温至40°C 80°C，反应IOh 20h，完成氧化过程； (3)氧化石墨层间化合物的水解:将步骤(2)得到的氧化石墨层间化合物冷却至室温，然后滴加双氧水进行水解，搅拌均匀； (4)纯化:将步骤(3)后得到的溶液先进行低速离心并取上清液，然后对上清液进行高速离心并取沉淀；将沉淀溶于水中进行超声处理，再进行透析纯化，直至析出液为中性且检测不出SO/—离子，即得到氧化石墨烯溶液。上述的制备方法，所述步骤(I)中，混合酸液优选是指浓硫酸与磷酸的混合液，且浓硫酸与磷酸的体积比优选为5 10: I。上述的制备方法，所述步骤(4)中，低速离心优选是指转速控制在IOOOrpm 3000rpm,高速离心优选是指转速控制在3000rpm lOOOOrpm。上述的制备方法，所述步骤(4)中，透析时用到的透析袋的截留分子量优选为8000Da 12000 Da0上述的制备方法，所述氧化石墨烯溶液的浓度优选控制在lmg/mL 10mg/mL，所述苯那普利溶液的浓度优选控制在10mg/mL 50mg/mL。作为一个总的技术构思，本专利技术还提供一种上述的氧化石墨烯负载苯那普利的复合物作为苯那普利缓释载体的应用。本专利技术的上述技术方案主要基于以下原理:首先，经过我们的反复验证，本专利技术制得的氧化石墨烯不能进入生物细胞，并没有表现明显的毒性作用，生物细胞能在氧化石墨烯薄膜上良好生长，这说明氧化石墨烯在细胞水平上是相当安全的；当氧化石墨烯浓度达到100 mg/L时，细胞的相对存活率仍接近100%，这说明其毒性相当低；另外，小尺寸的氧化石墨烯具有一定的溶血能力，而较大尺寸和团聚后的氧化石墨烯溶血能力降低，进一步采用壳聚糖修饰后，溶血性几乎完全消除，采用胎牛血清、叶酸等修饰后，同样未表现出明显的细胞毒性；这些研究说明，氧化石墨烯在生物体内非常安全，且具有较好的生物相容性；更为重要的是，本专利技术制得的氧化石墨烯表面含大量亲水性官能团，使其具有良好的润湿性能和表面活性；氧化石墨烯表面提供的大量结合位点和氢键结合位点，可使其与负载物形成π-π结合或氢键结合；同时考虑到氧化石墨烯的低生物毒性和高生物相容性，这使得本专利技术的氧化石墨烯非常适合作为药物载体，进而为成型本专利技术的氧化石墨烯负载苯那普利的复合物提供了理论前提和实验基础。与现有技术相比，本专利技术的优点在于: 1.本专利技术采用含氧官能团丰富、水溶性好的氧化石墨烯作为药物载体负载苯那普利，氧化石墨烯具有巨大的比表面积，可以提供大量的结合位点与苯那普利中的苯环作用，使苯那普利药物分子吸附在氧化石墨烯表面，同时氧化石墨烯表面和边缘的含氧官能团还能与药物形成氢键作用；本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氧化石墨烯负载苯那普利的复合物，其特征在于：所述复合物中包含氧化石墨烯和苯那普利，所述氧化石墨烯的表面含有羟基、羰基、羧基、环氧基中的一种或多种，所述苯那普利吸附于氧化石墨烯分子表面。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王建方，龙吟，陶呈安，邹晓蓉，朱慧，肖华，盛丽萍，胡智宏，
申请(专利权)人：中国人民解放军国防科学技术大学，
类型：发明
国别省市：