本发明专利技术涉及预防或治疗免疫病变和炎性疾病的药物组合物，其包括通过用NOD2激动剂培养表达核苷酸-结合寡聚结构域蛋白2(NOD2)的干细胞而产生的干细胞或其培养物。更具体地，本发明专利技术涉及抑制对象的免疫应答或炎症应答的方法，其包括向对象施用药物组合物、干细胞或其培养物的步骤，利用干细胞或其培养物制备免疫抑制药物或抗炎药物的方法，制备PGE2或TGF-β1的方法，其包括在具有NOD2激动剂的培养基中培养NOD2-表达干细胞的步骤，包括表达NOD2的干细胞和NOD2激动剂的移植物，制备该移植物的方法，包括表达NOD2的干细胞和NOD2激动剂的复合物，和通过用NOD2激动剂培养NOD2-表达干细胞产生的培养物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及预防或治疗免疫病变和炎性疾病的药物组合物，其包括通过用N0D2激动剂培养表达核苷酸-结合寡聚结构域蛋白2(N0D2)的干细胞产生的干细胞或其培养物。更具体地，本专利技术涉及抑制对象的免疫应答或炎症应答的方法，其包括向对象施用药物组合物、干细胞或其培养物的步骤；利用干细胞或其培养物制备免疫抑制药物或抗炎药物的方法；制备PGE2或TGF- β I的方法，包括在具有N0D2激动剂的培养基中培养N0D2-表达干细胞的步骤；包括表达N0D2的干细胞和N0D2激动剂的移植物(graft);制备移植物的方法；包括表达N0D2的干细胞和N0D2激动剂的复合物(composite);和通过用N0D2激动剂培养N0D2-表达干细胞产生的培养物。
技术介绍
属于核苷酸-结合寡聚结构域(NOD)蛋白质家族的蛋白质由三个主结构域构成:在N-末端上的参与蛋白质-蛋白质相互作用的半胱天冬酶募集结构域(CARD)或热蛋白结构域、中心NOD结构域和C-末端上的LRR结构域。NOD蛋白质的类型可分为在N-末端上具有一个CARD结构域的NODl组，和在N-末端上具有两个CARD结构域的N0D2组。这两组一起被称为NOD样受体(NLR)，并且它们与Toll样受体(TLR) —起显著有助于体内免疫应答的发展。已知NOD通过识别来自大多数细菌的细胞壁的PGN部分，在先天的免疫应答中起到极其重要的作用。NODl在胃和结肠的上皮细胞和胰、肺、肾和脾的巨噬细胞和树突细胞中表达。已知NODl识别二氨基庚二酸(DAP)-型PGN干肽(stemp印tide)、二肽或三肽，其存在于革兰氏阴性菌和一些革兰氏阳性菌中，但在真核细胞中不存在(Hisamatsu T等，J.Biol.Chem.，278:32962，2003)。N0D2主要在髓样细胞，特别是巨噬细胞、中性白细胞和树突细胞中，以及小肠中的帕内特细胞中表达，并且与NODl相比，其分布更加受限。此外，N0D2的表达被炎性细胞因子即TNF-α和IFN-Y诱导。因此，N0D2几乎不在正常肠细胞中表达，而是仅当肠细胞被感染时表达。在由N0D2识别的激动剂中最广泛已知的激动剂(配体)为胞壁酰二肽(MDP)，其为对于革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌两者共有的肽聚糖(PGN)基序(Girardin SE,等，J.Biol.Chem.，278:8869，2003)。2003年，Girardin，S.E.等报道了 N0D2-敲除小鼠可正常生长，但变得对通过口服而不是静脉内施用单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)的感染高度敏感。该结果提示N0D2不涉及生长机制，而是用作检测MDP存在的模式识别蛋白。然而，在肠中李斯特(Listeria)菌株的存在下,N0D2诱导抗菌活性的先天免疫应答,其起到体内防御蛋白的作用(Girardin SE,等，J.Biol.Chem.，278:8869, 2003)。MDP已被用作刺激免疫应答的佐剂，即抗原佐剂，和用作能够辅助免疫原的佐剂(韩国专利申请公开号1019960033469、1020070031848 和 102010 0045473)。同时，前列腺素E2(在下文中，被称为PGE2)是由前列腺素E2:(5Z, 11(a), 13E, 15S)_11，15-二羟基-9-氧-前列-5，13-二烯-1 酸代表的化合物，并且是在生理和病理条件下最广泛产生的前列腺素(Ushikubi F等，J.Pharmacol.Sc1.83:279，2000)。PGE2传统上用于使子宫颈准备生产并且已经实际上用于刺激分娩的药物组合物中。它以阴道栓剂的形式制造，具有以下商标名称:Cervidil (由Forest Laboratories,Inc.) > Prostin E2 (由 Pfizer Inc.) > Propess (由 Ferring Pharmaceuticals)和Glandin(由 NabiqasimPharmaceuticals Pakistan)。最近，PGE2 已经被提不为新免疫抑制调节剂的强有力的候选者，因为它起到抑制由巨噬细胞产生的细胞因子诸如白细胞介素_1β和TNFa的释放并且同时抑制辅助Tl细胞分化(Harris SG等，TrendsImmuno 1.,23:144, 2002) 0此外，体外研究已经报道PGE2抑制细胞因子诸如白细胞介素-2和IFN-Y的产生，以便抑制人和鼠科动物T细胞分化(Goodwin JS等，J.clin.1mmunol.,3:295, 1983)。这些研究提示PGE2为有希望的免疫调节药物，并且因此已经非常需要开发其成本有效且简单的生产方法。同样地，已知转化生长因子β I (TGF-β I)为免疫抑制药和抗炎药物。TGF-β 1，像PGE2 一样，已经被提示作为有希望的免疫调节药物，并且因此已经非常需要开发其成本有效且简单的生产方法。同时，免疫抑制药物的类型可分为特异性和非特异性免疫抑制剂。理论上，特异性免疫抑制剂是较好的，但主要使用非特异免疫抑制剂。环孢霉素(Neoral，Cipol Α)、咪唑硫嘌呤(硫唑嘌呤)和泼尼松龙(类固醇)是在临床实践中最经常使用的免疫抑制药物。已经发现与单独药物的使用相比，这三种药物的组合显示较少的副作用和较高的免疫抑制作用。最近，很多免疫抑制药物诸如FK506、RATG, 0ΚΤ3、Cellcept等已经被开发并用于临床实践。在从抗原刺激至抗体产生的过程中，这些免疫抑制药物通过阻碍巨噬细胞对抗原的吞噬加工、淋巴细胞的抗原识别、细胞分裂、T和B细胞的分裂或抗体产生引起免疫抑制。多数药物具有抗肿瘤活性，因为它们通过诱导DNA损伤、抑制DNA合成等阻碍细胞分裂。 然而，药物的代表性副作用为高血压和中毒性肾损害(肾功能降低)。由于这些副作用的高发生率，患者的状况不得不被充分监测，以检测副作用的发生。副作用诸如震颤、抽搐、肝炎、胆汁郁积、血尿酸过多、肌无力、多毛症和龈肥大很少出现。被称为咪唑硫嘌呤的一种经常使用的抑制剂抑制引起低白细胞计数、贫血症和低血小板计数的骨髓功能。另夕卜，咪唑硫嘌呤可引起并发症诸如胰腺炎、肝炎和胆汁郁积，以及偶尔地脱发和发热。被称为泼尼松龙的类固醇药物是市场中使用的第一个免疫抑制剂，并具有多种抑制活性。例如，它可增加个体的食欲、肩膀和背部附近的肌肉量，并可引起暂时的精神愉快。然而，该类固醇药物应该被谨慎使用，因为它促进动脉粥样硬化的进展，并引起高血压、胃溃疡、糖尿病、生长阻滞、骨质疏松症、白内障或青光眼。同种异体移植诸如器官移植和造血干细胞移植是21世纪中引人注目的医学成就，并且已经被应用于绝症诸如心力衰竭一一包括扩张型心肌病、慢性肾衰竭和难治的血液病的根治疗法。然而，仍然具有克服同种异体移植后产生的致命并发症，诸如移植物移入失败或移植物抗宿主病(GVHD)的限制。在使这些免疫应答最小化的努力中，已经使用用于控制T细胞免疫应答的疗法，该免疫应答由在移植后识别同种异体抗原的T细胞的细胞免疫引起(Ikehara S, Exp.Hematol., 31:1142, 2003 ；First MR, Transplantation, 77:88, 200本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：康景宣，金亨植，
申请(专利权)人：康干细胞控股有限公司，
类型：
国别省市：
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