本发明专利技术的目标涉及利用肠溶微粒得到的含有利福昔明的肠溶片剂，其特征在于它们在1.5-4.0的pH值抑制利福昔明释放，并且它们在5.0-7.5的pH值允许利福昔明释放；涉及获得它们的方法，以及它们在治疗和预防直接或间接源自炎性肠疾病的疾病中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术目标本专利技术的目标涉及利用肠溶(gastroresistant)微粒得到的含有利福昔明的肠溶片剂，其特征在于它们在1.5-4.0的pH值抑制利福昔明释放，并且它们在5.0-7.5的pH值允许利福昔明释放；涉及获得它们的方法，以及它们在治疗和预防直接或间接源自炎性肠疾病的疾病中的用途。
技术介绍
在消化器官的病患中，具有感染性病因学和/或炎性肠病病因学的病那些是常见的。它们包括肠道感染、肠易激综合征和炎性肠疾病。术语“肠道感染”包括例如腹泻综合征、旅行者腹泻、肠道菌群平衡改变引起的腹泻、肠炎。术语炎性肠疾病也指例如克罗恩病和溃疡性直肠-结肠炎。其他肠道病患包括肠易激综合征(IBS)(也称作“应激性肠疾病”)、小肠中细菌的过度生长(也称作“小肠细菌过度生长”(SIBO))和憩室综合征。上述肠道病 患的病因学可能(至少部分)归因于细菌致病体或肠道菌群改变。还用利福昔明治疗肝性脑病，因为该病患本身和其并发症可由肠道微生物群产生氨而引起。对于炎性肠疾病，医学治疗的目标是利用药物例如抗生素、留体、5-氨基水杨酸盐(5-ASA)、免疫抑制剂、特定的化疗药和所谓的生物药诸如英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、anakirna减轻炎症状况。就此而言，广泛使用抗生素，以减轻肠腔内的细菌负荷，并由此减轻与其相关的炎症状况，随后致使与该病患状况相关的疾病复合症状(腹泻、肠痛、鼓胀、里急后重、脓肿、瘘等)缓解。所用的药物通常伴随有严重的副作用和/或副反应，还引起治疗中止。因此，亟需新的可用药物，其对于治疗所述病患是有效的，并具有保证它们可长期使用的合适的安全性质(profile) o利福昔明是具有抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌活性的抗生素，已报道利福昔明不被吸收，如 Descombe J.等人在 Int.J.Clin.Pharmacol.Res., 14 (2), 51-56 (1994)中所述的，并且利福昔明仅在胃肠道内局部起作用。由于其抗菌作用和局部活性，利福昔明在急性期和慢性期的感染和炎性肠疾病的治疗中起相关作用。利福昔明以结晶和无定形形式存在，这描述于例如美国专利号7，045，620和具有公开号US20080262024和US20090130201的美国专利申请中，将其全部引入文中作为參考。利福昔明的不同形式与吸收到血液中的不同水平相关。參见美国专利申请号US200801332530，也将其全部引入文中作为參考。目前，利福昔明被认批准用于治疗病因学部分或全部归咎于由革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌导致的急性和慢性肠疾病的病变，例如腹泻综合征、旅行者腹泻、肠内菌丛改变引起的腹泻如夏季腹泻、旅行者腹泻、小肠结肠炎。并且，利福昔明还用于在胃肠道的外科手术中术前和术后预防感染性并发症，用作在治疗高氨血症中作为辅助剂，用于降低肝性脑病急性事件的风险。利福昔明还可用于关节疲劳综合征、间质性结肠炎(interstitial colitis)、细菌性腹膜炎和质子泵抑制剂长期使用引起的感染。对于上述应用而言，目前市售的利福昔明的极少吸收是另ー个优点，因为其降低了不期望效应例如耐抗生素菌株的选择和可能的药理学交互作用的发生。目前，利福昔明以含有100mg-550mg剂量的片剂或胶囊剂形式销售或者以用于儿科使用的制剂销售或者以用于治疗局部感染的软膏剂销售。临床研究已表明利福昔明在治疗具有微生物丛改变和炎性肠疾病的病患例如肠易激综合征(IBS)、小肠细菌生长过度(SIBO)和憩室病、克罗恩病和隐窝炎中的功效。根据Pimentel M.在 Expert Opin.1nvestig.Drugs2009 ; 18 (3), 349-358 中和Prantera C.等人在 Aliment.Pharmacol.23,1117-1125, 2006 中所报道的，用不同治疗方案，将利福昔明以最多1200mg/天的剂量施用最长4周的时间，引起IBS和SIBO症状的显著改善。在肠道炎性疾病中，特别相关的是克罗恩病，其是可能涉及整个消化道的病患，其中末端回肠和结肠是最相关的区域。炎症性过程通常是不连续的。该疾病的特征在于长期且可变的病程，全身性和肛周的并发症，以及甚至外科和内科治疗后，疾病的复发趋向性。还对于所述病患，例如Shafran I 等人在 Am.J.Gastroenterol.,2003，98 (Suppl)，S250 和 Current Medical Research Opinion，2005，21 (8)，1165-6 中报道使用利福昔明，其报道将市售的含有200mg利福昔明的片剂用于治疗患有克罗恩病的患者，观察到诱导疾病缓解(remission)的临床疗效。Rizzello F.等人Gut, 2000,47, Suppl.3,A12报道将利福昔明的200mg片剂用于预防复发。Latella 等人在 Int.J.Colorectal Dis.，2003，18，55-62 中报道将市售利福昔明片剂用于改善患有非并发憩室病患者的症状的功效。Bass等人在New Eng.J.Med.，2010，362，1071-1081中报道利福昔明在治疗肝性脑病中的疗效。为了改善利福昔明在治疗炎性肠疾病中的疗效，如IT1362820中所述，最近已推荐具有小于300微米大小且被肠溶膜包被的微粒(microgranules)形式的药物组合物。这些微粒满足了仅在肠道释放抗生素的需求，并且由于其大的表面积和肠溶包衣与在粘膜上生物粘附的聚合物的组合物，増加了活性成分与肠道粘膜的接触。在国际申请W02006/094737和具有公开号US20090011020的美国专利申请中描述了含有在肠溶微粒中的利福昔明的药物组合物的制剂，其优选以用于ロ服给药的水溶液使用，将所述两个专利都全部引入文中作为參考。W02006/094737中还报道所述制剂可用于治疗炎性肠疾病。Prantera C 等人在 Aliment.Pharmacol.Ther.,2006,23,1117-1125 中描述用根据W02006/094737制备的肠溶微粒中的利福昔明治疗克罗恩病得到的结果，对于水性混悬齐U，其中用800mg剂量，一天两次，治疗12周，使52%的患者得到临床缓解。在具有基线升高的C-反应蛋白值的患者亚组中，临床缓解率达到63%。与Shafran 1.等人，Am.J.Gastroenterol., 2003,98 (Suppl), S250 和 CurrentMedical Research&0pinion2005，21 (8)，1165-6报道的相比，将微粒中的利福昔明用于混悬剂得到更好的和出乎意料的结果，其中利用200mg利福昔明片剂，一天三次，治疗12周后，报告52%的病例的疾病得到缓解。为了得到更高的疗效，治疗的平均持续时间必须延长到至少16周。当将用市售片剂治疗患者得到的结果与用水性混悬剂的肠溶微粒治疗患者得到的结果进行比较时，还必须注意的是Shafran, Am.J.Gastroenterol.，2003,98 (Suppl)，S250 和 Current Medical Research and 0pinion2005, 21 (8), 1165-6 报道的临床研究中本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：V·朱塞佩克劳迪奥，M·保拉，B·朱塞佩，G·玛利亚，
申请(专利权)人：意大利阿尔法韦士曼制药公司，
类型：
国别省市：
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