制备聚(烯丙基胺)盐酸盐及其衍生物的方法技术

本发明专利技术提供一制备聚(烯丙基胺)盐酸盐及其衍生物（盐酸司维拉姆、碳酸司维拉姆及考来维仑）的方法。本发明专利技术也关于一种制备低丙烯胺含量及高特定比重的聚(烯丙基胺)盐酸盐、盐酸司维拉姆、碳酸司维拉姆及考来维仑的方法。本发明专利技术还提供一种用于分离不同分子量的高分子液体的膜过滤系统。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术关于一种制备聚(烯丙基胺)盐酸盐、盐酸司维拉姆、碳酸司维拉姆及考来维仑的方法。本专利技术也关于一种制备低丙烯胺含量及高特定比重的聚(烯丙基胺)盐酸盐、盐酸司维拉姆、碳酸司维拉姆及考来维仑的方法。
技术介绍
聚(烯丙基胺)盐酸盐(Poly (allylamine) hydrochloride)是由丙烯胺以聚合反应制备成的一种阳离子高分子电解质，其可被用来结合阴离子高分子电解质，如聚(苯乙烯磺酸钠)，形成一负价与正价电赫聚合物层叠结构的吸收膜。聚(烯丙基胺)盐酸盐具有许多生化上的用途。司维拉姆(Sevelamer)是一种磷酸盐结合药物,用来预防急性肾衰竭病人的高磷酸盐血症，当其与食物一起服用，司维拉姆会结合食物中磷酸盐并抑制磷酸盐被吸收。司维拉姆是一种2_(氯甲基)环氧乙烷(氯环丙烷)及2-丙烯-1-胺的共聚合物。其中司维拉姆的氨基在小肠中及会部分质子化，且与含磷分子借由离子及氢键相互反应。盐酸司维拉姆(Sevelamer hydrochloride)是由聚(烯丙基胺)盐酸盐与环氧氯丙烧(epichlorohydrin)交联所构成，其40%氨基已质子化，在化学上也称聚(丙烯胺-对-N，N’-二丙烯-1，3-二氨-2-羟基丙烷)氯化氢。盐酸司维拉姆是亲水性但不溶于水。市售的盐酸司维拉姆为一种部分盐酸盐的形式，其具有约40%的氨盐酸盐及60%司维拉姆硷。碳酸司维拉姆(Sevelamercarbonate)在化学上也称聚(丙烯胺_对-N, N’ - 二丙烯-1，3_ 二氨-2-控基丙烧)碳酸盐。碳酸司维拉姆是可吸湿性但不溶于水，碳酸司维拉姆含有与盐酸司维拉姆相同的湿度活性。 盐酸考来维仑(Colesevelam hydrocholoride)是一种降胆固醇试剂,其被指出可降低LDL胆固醇。盐酸考来维仑在下列专利中也被述及，如:美国专利第5，607，669、5，624，963,5, 679，717,5, 693，675,5, 917，007 及 5，919，832 号。磷酸盐结合聚合物普遍已知为包含一级及二级氨的阳离子聚合物分子，其可借由以聚丙烯胺与一交联试剂如环氧氯丙烧(epichlorohydrin)进行交联反应制备而得。磷酸盐结合聚合物包括盐酸司维拉姆，其市售商品名为RenaGel (Genzyme),其聚合物制备方法也揭露于美国第5，667，775号专利，US7, 014，846揭示磷酸盐结合聚合物是用来去除肠胃道中的磷酸盐，且以口服为投药方式。制造聚(烯丙基胺)盐酸盐的方法为已知技术，如:Dimitri R.et al., J.Applied Polymer Science, Vol.80, 2073-2083 (2001)提到聚(烯丙基胺)盐酸盐(PAA-HCl)水胶是使用环氧氯丙烷(ECH)进行化学交联合成。US 6，180，754,US 6，362，266及W001/180721揭示一种交联聚丙烯胺聚合物的制备步骤。US 5，496，545揭示一种从粗聚(烯丙基胺)盐酸盐反应混合物中，使用甲醇溶液进行沉淀反应纯化聚(烯丙基胺)盐酸盐(PAA-HCl)的方法。低分子量的聚(丙烯胺)寡聚体被发现可溶解于甲醇中，但高分子量的多聚体则无法融解。化学反应产生的固体PAA-HCl (沉淀物质)可利用过滤法及重复上述的甲醇沉淀步骤分离，每批次步骤至少须重复3次，且需要大量有机溶剂(约样品体积的15 20倍)来进行沉淀步骤。很明显的，要制备得到质量佳的PAA-HCl是非常费劳力、不符成本效益及不环保的。目前现有的制造聚(烯丙基胺)盐酸盐方法在执行上有困难及花费较高的缺点，且须包含清除步骤，尤其是在工业制造的流程当中。因此本专利技术基于目前产业现有问题，提供一种更实际的解决方案。
技术实现思路
本专利技术提供一种用于分离不同分子量的高分子液体的膜过滤系统，包含:(a)一或多个膜过滤组件，该膜过滤组件汇集至一压力管；(b)一供给管，连接至该膜过滤组件，该供给管的其中一端与该压力管的其中一端固定; (C) 一浓缩排出管，连接至该膜过滤组件，该浓缩排出管的其中一端固定至该压力管的其中一端，而该浓缩排出管的另一端使用一连接组件与该供给管固定； (d)一过滤槽，被该膜过滤组件环绕，用以收集流过该压力管的过滤液体； (e)一过滤排出管，与该过滤槽连接，用以将过滤液体从该过滤槽中移除 '及 (f)一泵浦系统，连接至该膜过滤组件，用以提供压力并推挤一供给液体通过该膜过滤系统。在本专利技术中，其中该膜过滤组件包含二个以上膜过滤元件，而每个膜过滤元件皆是一具有正常孔洞大小的半通透膜。在一较佳具体实施例中，其中该过滤液体是一具有低平均分子量的高分子液体。在一较佳具体实施例中，该膜过滤系统是一连续系统，其中该泵浦系统借由引导一浓缩液体回到该供给管，使该膜过滤系统可维持连续运作。在本专利技术中，该膜过滤系统是一连续系统，其中该聚(烯丙基胺)盐酸盐(PAA-HCl)水溶液可持续加入，不须中断纯化步骤。本专利技术不需停止整个纯化系统使用上述有机溶剂进行分子量大小排除法，使用分子量大小排除法时，粗PAA-HCl须等一纯化循环结束后才能再加入有机溶剂中。因为本专利技术是一连续式膜过滤系统，相关领域技术人员可轻易使用并联及/或串连连结不同呎吋孔洞的滤膜来收集聚合物。该连续式膜过滤系统可备有一自动化系统，便于执行特定的工业或量产制造流程，如制造聚(烯丙基胺)盐酸盐及其衍生物，包含盐酸司维拉姆(Sevelamerhydrochloride)、碳酸司维拉姆(Sevelamer carbonate)及盐酸考来维仑(Colesevelamhydrochloride)。本专利技术提供一制备聚(烯丙基胺)盐酸盐(Poly (allylamine) hydrochloride)的方法，包含以下步骤: (a)将一丙烯胺氯化氢水溶液与一聚合反应试剂反应，产生一粗聚(烯丙基胺)盐酸盐；及 (b)利用一膜过滤系统将该粗聚(烯丙基胺)盐酸盐制备成一平均分子量大于2000道尔顿的聚(烯丙基胺)盐酸盐。在较佳的具体实施例中，该膜过滤系统可滤除低分子量寡聚体，并保留高分子量聚合物于反应槽中。本专利技术的方法只需花费4-6小时纯化聚(烯丙基胺)盐酸盐衍生物，且使用的溶剂为水。该膜过滤系统可滤除的寡聚体根据该系统使用的滤膜孔径大小有不同的分子量。在一具体实施例中，该聚(烯丙基胺)盐酸盐的平均分子量范围是2，00(Γ50，000道尔顿，较佳是10，000^30, 000道尔顿。在本专利技术中，其中该丙烯胺聚合反应的起始物包含然不限于2，2-偶氮二(2-甲基丙基咪)二盐酸盐(2，2，-azobis (2-methylpropionamidine) dihydrochloride, AAPH)。先前技术US 5，496，545揭示一种去除低分子量聚(烯丙基胺)盐酸盐寡聚体的方法，其借由将粗样品(聚(烯丙基胺)盐酸盐水溶液)加入一 15 20倍体积甲醛，产生一难以滤除或离心的黏性及吸湿性的沉淀产物。然而，使用有机溶剂去除不必要的低分子量不纯物质，达到预期的纯度通常需花费数天来完成标准纯化步骤，且须纯化流程中需使用到大量有机溶剂。而本专利技术使用的膜过滤系统可轻易操作、清洁及重复使用数次。因此相较于本专利技术，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备聚(烯丙基胺)盐酸盐的方法，其特征在于，包含以下步骤：(a)?将一丙烯胺盐酸盐水溶液与一聚合反应试剂反应，产生一粗聚(烯丙基胺)盐酸盐；及?(b)?使用一膜过滤系统将该粗聚(烯丙基胺)盐酸盐制备成一平均分子量大于2000道尔顿的聚(烯丙基胺)盐酸盐。

【技术特征摘要】
2011.11.14 US 13/295,5281.一种制备聚(烯丙基胺)盐酸盐的方法，其特征在于，包含以下步骤: (a)将一丙烯胺盐酸盐水溶液与一聚合反应试剂反应，产生一粗聚(烯丙基胺)盐酸盐；及 (b)使用一膜过滤系统将该粗聚(烯丙基胺)盐酸盐制备成一平均分子量大于2000道尔顿的聚(烯丙基胺)盐酸盐。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该聚合反应试剂是2，2-偶氮二(2-甲基丙基咪)二盐酸盐。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将该粗聚(烯丙基胺)盐酸盐在(b)步骤前，执行一中和反应及蒸懼反应。4.权利要求1所述的方法，其特征在于，该粗聚(烯丙基胺)盐酸盐无法测得或含有少于100 ppm的丙烯胺含量。5.一种用于分离不同分子量的高分子液体的膜过滤系统，其特征在于，包含: (a)一或多个膜过滤组件，该膜过滤组件汇集至一压力管； (b)一供给管，其连接至该膜过滤组件，该供给管的其中一端与该压力管的其中一端固定； (c)一浓缩排出管，其连接至该膜过滤组件，该浓缩排出管的其中一端固定至该压力管的其中一端，而该浓缩排出管的另一端使用一连接组件与该供给管固定； (d)一过滤槽，被该膜过滤组件环绕，用以收集流过该压力管的过滤液体； (e)一过滤排出管，与该过滤槽连接，用以将过滤液体从该过滤槽中移除 '及 (f)一泵浦系统，连接至该膜过滤组件，用以提供压力并推挤一供给液体通过该膜过滤系统。6.如权利要求5所述的系统，其特征在于，该膜过滤组件包含二个以上膜过滤元件。7.如权利要求6所述的系统，其特征在于，该膜过滤元件是一具有正常孔洞大小的半通透膜。8.如权利要求5所述的系统，其特征在于，该过滤液体是一具有低平均分子量的高分子液体。9.如权利要求5所述的系统，其特征在于，该泵浦系统借由引导一浓缩液体回到该供给管，使该膜过滤系统维持连续运作。10.一种制备干盐酸司维拉姆的方法，其特征在于，包含以下步骤: (a)提供一湿盐酸司维拉姆； (b)使用水执行一洗涤步骤，以使该湿盐酸司维拉姆达到较佳的质量； (C)使用一压缩步骤压缩该湿盐酸司维拉姆 '及 (d)干燥经压缩处理的该盐酸司维拉姆。11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，进一步包含研磨该干盐酸司维拉姆，产生一盐酸司维拉姆粉末。12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，该盐酸司维拉姆粉末具有一比重大于1.22 g/cm3。13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，该盐酸司维拉姆粉末具有一比重1.240/ 3g/cm ο14.如权利要求11所述的方法，其特征在于，该盐酸司维拉姆粉末含有无法被侦测或少于100 ppm的丙烯胺含量。15.如权利要求10所述的方法，其特征在于，该湿盐酸司维拉姆是以一聚(烯丙基胺)盐酸盐与一交联试剂在一碱性溶液中反应而得。16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，该交联试剂是环氧氯丙烷、1，4-丁二醇二缩水甘油醚、1，2-乙二醇二缩水甘油醚、1,3-二氯丙烷、1,2-二氯乙烷、，1,3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀酰二氯、二甲基琥珀酸、甲苯二异氰酸酯、丙烯酰氯或均苯四酸二酐。17.如权利要求15所述的方法，其特征在于，该聚(烯丙基胺)盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏庆鹏，刘育良，
申请(专利权)人：台耀化学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：