一种制备卡培他滨的方法技术

本发明专利技术属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一种卡培他滨的制备方法。本发明专利技术提供的制备卡培他滨的方法通过以下反应式实现，并且包括以下步骤：1)硅基化反应；2)糖苷化反应；3)缩合反应；和4)水解反应。本发明专利技术提供的制备方法能够提供一种收率高、成本低、且适用于工业化生产的制备卡培他滨的方法，并且可以以总收率54-67%制得符合药典标准的产品。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一种卡培他滨的制备方法。
技术介绍
卡培他滨(Capecitabine)是由瑞士罗氏公司研制的一种新型5_氟尿卩密唳的前体药物，对肿瘤细胞具有选择性作用，可以作为口服细胞毒性制剂。卡培他滨的结构如下式所示，其本身并无细胞毒性，但可以在体内酶的作用下经三步转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶。与卡培他滨代谢相关的酶在肿瘤组织中的浓度较正常组织高，从而使其具有对肿瘤细胞的选择性细胞毒性。

【技术保护点】
一种制备卡培他滨的方法，该方法通过以下反应式实现：并且该方法包括以下步骤：1)硅基化反应：使式I所示的5?氟胞嘧啶与硅基化试剂在催化剂的存在下进行硅基化反应，以制得硅基化反应产物；2)糖苷化反应：使上述硅基化反应产物与式II所示的1,2,3?三乙酰氧基?5?脱氧?D?核糖在路易斯酸的存在下进行糖苷化反应，以制得式III所示的2“,3“?二?O?乙酰基?5“?脱氧?5?氟胞苷；3)缩合反应：使式III所示的2“,3“?二?O?乙酰基?5“?脱氧?5?氟胞苷与卤甲酸正戊酯在有机碱的存在下进行反应，以制得式IV所示的N?戊氧羰基?2“,3“?二?O?乙酰基?5“?脱氧?5?氟胞苷；4)水解反应：使式IV所示的N?戊氧羰基?2“,3“?二?O?乙酰基?5“?脱氧?5?氟胞苷在无机碱的存在下进行水解反应，以制得终产物卡培他滨。FDA00002913021900011.jpg

【技术特征摘要】
1.一种制备卡培他滨的方法，该方法通过以下反应式实现:2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤2)的糖苷化反应后，先加水淬灭终止反应，再加入碱中和路易斯酸水解产生的酸，其中，中和反应所用的碱为无机碱，优选为氢氧化钠或碳酸氢钠，更优选为碳酸氢钠。3.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤2)中，使用混合溶剂对所制得的式III所示的化合物进行重结晶处理，其中，所述混合溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、正己烷、乙醚、甲基叔丁基醚中的两种或两种以上的混合物，优选为异丙醇和甲基叔丁基醚的混合溶剂。4.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤3)中，使用盐酸对所制得的式IV所示的化合物进行洗涤。5.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤4)中，使用单一溶剂对终产物卡培他滨进行重结晶处理，其中，所述单一溶剂为甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚或乙酸乙酯，优选为乙酸乙酯。6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，在步骤I)中，所述硅基化试剂选自六甲基二硅胺烷(HMDS)、三甲基氯硅烷和三甲基碘硅烷中，优选为六甲基二硅胺烷(HMDS)；所述催化剂为弱酸性铵盐，选自氯化铵、硫酸铵和硝酸铵中，优选为硫酸铵；所述催化剂的用量为式I所示的化合物的5wt%至20wt%，优选为10wt% ;步骤I)的硅基化反应中所用的溶剂为高沸点小极性溶剂，选自甲苯和二甲苯中，优选为甲苯；步骤I)的硅基化反应的温度为80至200°C，优选为100至110°C。7....

【专利技术属性】
技术研发人员：冯虓，卓建，易与斌，崔英杰，
申请(专利权)人：上海龙翔生物医药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：