一种有多种药物的生物可降解支架制造技术

本发明专利技术提供了一种有多种药物的生物可降解支架，属于医疗器材领域，涉及一种具有单涂层的生物可降解支架。该支架除具有支撑作用外，还可以有含有抗增生药物-抗炎症抗免疫药物-促进内皮细胞生长药物-显影剂的单涂层。支架主体材料为力学强度比较高的生物可降解聚合物，在植入病变位置以后，支撑力强，可以短期内起到支撑病变血管的作用。显影剂可以帮助医师在手术中准确观察支架的位置及其扩张一致性，防止位移或其他不良事件的发生。抗增生药物可以防止支架植入以后短期内血管发生再狭窄。促进内皮细胞生长药物可以促进内皮细胞在支架表面的生长，将支架包裹在血管内皮里面，以防止支架的降解碎片脱落到血液中引起栓塞。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医疗器材领域，涉及一种具有单一涂层的生物可降解支架，包括支架主体，其特征在于在支架主体表面有一层功能涂层。
技术介绍
作为治疗人体内管腔狭窄的重要手段，支架已经得到越来越广泛的应用。以血管支架为例，治疗过程中，支架被导管输送到病变(狭窄)的血管，然后以球囊扩张或者自膨胀的方式，将支架直径变大，撑开狭窄部位。目前广泛使用的支架均为金属材料，在治疗完成以后永久存留在人体内。永久性金属支架置入后可以削弱血管的MRI或CT影像，此外，金属支架还存在干扰外科血运重建，阻碍侧枝循环的形成，抑制血管正性重塑的一些不足。基于这样的问题，生物可降解支架作为可能的解决方案，引起了广泛的关注。生物可降解支架由可降解的材料做成，在植入病变位置后可以在短期内起到支 撑血管的作用。在治疗完成以后，支架在人体环境内降解成为可被人体吸收代谢的有机物，最终支架消失。为了防止病变血管在治疗后短期内出现再狭窄的问题，生物可降解支架可以在支架标称涂覆一层带有抑制内膜和平滑肌细胞增生的药物，如雷帕霉素，紫杉醇等。常见的用于生物可降解支架的材料，如聚乳酸，聚乙醇酸，聚己内酯，金属镁等，都具有整体降解的特性。在支架植入一段时间以后，支架材料降解产生小块儿碎片。如果此时支架仍然裸露在血管中，降解碎片就可能随着血液循环，流到更小的血管中导致小血管栓塞。为了预防这种危险，在降解产生碎片之前，就需要将支架包裹在血管内膜里面，即支架完全内皮化。如何保证及时将支架材料包裹到血管内膜之中是一个非常重要的问题。然而，生物可降解支架的材料如可降解聚合物等，在X光下的显影性能都不好，甚至于X光下不可见。为了在手术过程中通过X光确定支架位置，提高支架的显影性能也是一个亟需解决的问题。此外，现有技术还存在一定的局限性，在解决一个问题时，常常带来其他方面的危险。以显影方式为例，现有技术主要采用在支架上添加显影点(环)的方式，或者将显影材料直接添加入支架主体中。然而显影点(环)以及显影材料均是不可降解的材料。随着支架的降解，显影点(环)残留在人体内，有可能处于游离状态继而引发血栓，即使支架在完全降解前已被一层新生内皮细胞所覆盖，支架表面或者内部的显影点(环)和显影材料被血管内皮细胞包围而不发生游离，但是显影材料和血管内皮细胞的生物相容性是一个值得关注的问题。而且显影点(环)和显影材料长期存在于血管内皮当中，对以后的X光诊断也会造成干扰。美国专利US20080288057公开了在支架表面涂覆一层聚合物以连接具有生物活性的配基，这些配基可以在血液中捕捉内皮细胞的祖细胞，促进血管内皮细胞在支架上的生长。美国专利US20080103584公开了将X射线造影剂作为涂层涂在支架表面使支架具有X光可见性的方法。但是该专利强调的是将支架的外表面，也就是靠近血管壁的一面进行涂层。涂层所用的材料是造影剂本身，或者造影剂与聚合物的简单混合后的共混物。美国专利US5443458公开了一种多涂层的支架系统。支架主体为生物可降解材料，支架表面的涂层材料是含有药物的可降解涂层，外表面涂层的药物为抑制内膜增生的药物，内表面涂层的药物为溶栓药物。美国专利20090204203公开了通过给支架添加显影点使支架显影的方法。如上所述，支撑血管-抗再狭窄-促内膜化-X光下显影都是生物可降解支架系统必须解决的重要问题。中国专利CN201110097517.3首次使用一个系统可以系统地解决上述所有问题，在其之前的技术都只是针对生物可降解支架存在的某一个方面的问题提供了解决方案。中国专利CN201110097517.3中的生物可降解支架，支架主体的生物可降解材料是聚乳酸(目前，在数量众多的各国专利中，聚乳酸已经普遍使用于制造生物可降解支架主体)，支架主体在体内的降解周期为1-3年。中国专利CN201110097517.3中的生物可降解支架的支架主体表面(如图1所示)，具有多层涂层，这些涂层为生物可降解聚合物，这些生物可降解聚合物载有3种成分:1可抑制内膜和平滑肌细胞增生的药物2促进内皮细胞生长的因子或者配基3显影齐U。这些涂层的生物可降解聚合物可以是:聚乳酸，聚乙醇酸，聚己内酯等。但是，中国专利CN201110097517.3中的生物可降解支架的支架主体表面的多层涂层，这些涂层所使用的生物可降解聚合物没有包括聚氨基酸。聚氨基酸(如图2所示)的酰胺基团(-NHC0-)可以形成强分子内氢键作用(intermolecularhydrogen bonding)(与国内专利中使用的聚乳酸等聚合物相比)，使聚合物拥有了更好的热塑性及机械性(thermal and mechanicalproperties)。聚氨基酸的酰胺基团 (-NHC0-)在体内的生物水解及聚氨基酸的低晶体特性(lowering ofcrystallinity),使其更适合用于制造生物可降解支架(与国内专利中使用的聚乳酸等聚合物相比)。同时，聚氨基酸的 α位置的侧链位置可以引入功能基团，使其具有更多化学功能(与国内专利中使用的聚乳酸等聚合物相比)。但是，中国专利CN201110097517.3中的生物可降解支架，在支架主体表面使用多层涂层载有3中功能成分，其涂覆涂层的工艺复杂，成本控制难度不容易预测，产品量产后质量功能重复性值得怀疑，通过国家药监局的审批的可能性不好预测。使用单一涂层来载有多种功能成分的技术，亟需被开发。但是，中国专利CN201110097517.3中的生物可降解支架，在支架主体表面使用多层涂层分别载有3种不同功能成分，上层的涂层被生物降解及其中功能成分发挥功用后，下层的涂层才有可能被生物降解，其中的功能成分才能发挥功用。这3种功能成分的释放及发挥功用，是不同步的，是不能满足临床治疗的要求的。使用单一涂层来载有多种功能成分并且多种功能充分同步释放的技术，亟需被开发。但是，中国专利CN201110097517.3中的生物可降解支架，在支架主体表面使用多层涂层来载有3中功能成分，基本上其采用的是将功能成分与可降解聚合物简单物理混合的方法，目前这种方法可以被本专利中使用的genipin交联化处理聚合物封存功能成分于内部的技术所替代，此交联化聚合物载有的功能成分，释放更加可控。专利技术概述本专利技术提供一种具有单一涂层的生物可降解支架(如图3所示:药物A为促进内皮细胞生长药物(比如CD34抗体)，药物B为抗增生药物-抗炎症-抗免疫药物(比如雷帕霉素，依维莫司，或紫杉醇的含NH2衍生物)，药物C为显影剂(比如双碘肽葡胺或碘曲仑的含NH2衍生物))。包括有支架主体，是由生物可降解的高分子材料制成，为聚乳酸。聚乳酸主体(PLA Scafford)为高度晶体化(highlycrystalline),支架主体在体内的降解周期为1-3年。支架主体表面的许多微孔内储藏了促进内皮细胞生长药物(如图4所示:聚乳酸晶体聚合物主体的表面微孔随药物载量增加的图片)。在支架本体表面有单一涂层(而不是中国专利CN201110097517.3中的多涂层)，涂层的主体为无定形生物可降解聚合物(为聚甘氨酸，或聚赖氨酸，或两者的共聚物)，其在体内降解周期为6个月左右。涂层含有2种功能成分:抗增生药物-抗炎症-抗免疫药物和显影剂。显影剂在无定形聚氨基酸涂层的最表面，在体内本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有单涂层的生物可降解支架，包括由生物可降解材料制成的支架主体，其特征是在支架表面单涂层含有抗增生药物?抗炎症抗免疫药物，促进内皮细胞生长药物，和显影剂。

【技术特征摘要】
1.一种具有单涂层的生物可降解支架，包括由生物可降解材料制成的支架主体，其特征是在支架表面单涂层含有抗增生药物-抗炎症抗免疫药物，促进内皮细胞生长药物，和显影剂。2.权利要求1的生物可降解支架，其主体是由生物可降解的高分子聚合物材料制成。3.权利要求2的生物 可降解支架，其中生物可降解的高分子材料是聚乳酸(PLLA，poIy-L-Lact i de)。4.权利要求1的生物可降解支架，其中表面纳米尺寸微孔内载有促进内皮细胞生长药物。5.权利要求4的生物可降解支架，其中单涂层中的载体生物可降解聚合物，为甘氨酸聚合物，赖氨酸聚合物，或其混合聚合物。6.权利要求5的单涂层可降解聚合物,经过天然交联剂京尼平genipin处理,其结构内部产生了交联，可以载有...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈旺，王燕芬，张棋，
申请(专利权)人：深圳市昕力医疗设备开发有限公司，
类型：发明
国别省市：