一种注射用水溶性维生素冻干制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种注射用水溶性维生素冻干制剂，所述冻干制剂由包含如下组分的原料制备成1000瓶：硝酸硫胺2.8-3.4g；烟酰胺36-44g；盐酸吡哆辛4.4-5.4g；泛酸钠化合物14.8-18.1g；核黄素磷酸钠4.4-5.4g；维生素C钠102-124g；生物素54-66mg；叶酸0.36-0.44g；维生素B124.5-6.0mg；对羟基苯甲酸甲酯0.4-0.6g；甘氨酸280-320g；乙二胺四乙酸二钠0.4-0.6g；注射用水2000-3000ml。本发明专利技术所得泛酸钠钠化合物显著提高了现有泛酸钠的稳定性，从而确保含有泛酸钠的注射用水溶性微生物冻干制剂具有理想的稳定性和疗效，进一步保证了患者的用药安全。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及ー种注射用水溶性维生素冻干制剂及其制备方法。
技术介绍
维生素是维持人类机体正常代谢功能所必须的微量营养物质，主要作用于机体的能量转移和代谢调节，它作为体内数十种辅酶的组成成分，对于催化碳水化合物、脂类及蛋白质代谢的酶类至关重要，对于药物代谢、自由基的捕获、防止细胞损伤及细胞膜的过氧化反应也是必需的。由于人体内不能合成或合成量很少，必须定量定时从食物中获取。而仿制注射用水溶性维生素在临床上主要用于水溶性维生素缺乏的预防和治疗。注射用冻干粉针稳定性好，保存期长，较注射液更便于贮存和运输。注射用水溶性维生素由于成分较多，长时间放置，部分成分容易氧化，产生不溶性可见异物和杂质，影响药品质量，降低疗效。冻干剂在大输液等水溶液中也不稳定，影响产品质量和疗效。由于常规注射用水溶性维生素不太稳定，因而需遮光，密封，在低温下保存，以保证产品质量，而且随保藏时间延长，常规注射用水溶性维生素内杂质会増加，从而明显影响了产品质量，降低了药品的安全性和可靠性。现有技术公开了多种注 射用水溶性维生素制剂，如专利号为200710019642.6，CN101007018A的专利技术申请、中国申请200810162698.1和中国申请200510057306.1等。上述现有技术中为了改善水溶性维生素的温度性通常都是通过优化制备方法，添加赋形剂等方式，而从未见有对水溶性维生素原料本身进行的相关研究，如何通过改善原料来提高制剂的稳定性一直是行内难以攻克的技术问题。中国专利ZL201010223328.1公开了ー种全新制剂，该制剂中烟酰胺为烟酰胺水合物、泛酸钠为泛酸钠水合物。该申请通过特殊的制备方法得到全新的烟酰胺和泛酸钠化合物，以进一歩改善整体制剂的稳定性。但实际应用过程中发现，上述水合物的制备エ艺并不稳定，再现性不强，难以推广化应用。此外，在冻干过程中，上述水合物中的水分子容易发生丢失，丢失水分子后的晶体质量不够稳定，会出现彻底失去结晶水后得到与其原料一致的烟酰胺和泛酸钠从而无法保证制剂的稳定性。因此，依然有待于提出新的技术方案来解决注射用水溶性维生素的稳定性和疗效问题。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供ー种注射用水溶性维生素组合物冻干制剂。为实现专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案:—种注射用水溶性维生素冻干制剂，所述冻干制剂由包含如下组分的原料制备成1000瓶:硝酸硫胺2.8-3.4g ;烟酰胺36-44g ;盐酸吡哆辛4.4-5.4g ;泛酸钠化合物14.8-18.1g;核黄素磷酸钠4.4-5.4g;维生素C钠102_124g ;生物素54_66mg ;叶酸0.36-0.44g ;维生素B124.5-6.0mg ;对羟基苯甲酸甲酷0.4-0.6g ;甘氨酸280_320g ;こニ胺四こ酸ニ钠0.4-0.6g ;注射用水2000-3000ml ;其中，所述泛酸钠用粉末X射线衍射测定法測定，以20 ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.02°、9.08°、9.92°、12.16°、12.63°、13.01°、14.93°、18.95°、20.20 °、20.96 °、22.81 °、23.40 °、24.16。,26.41° ,29.39° ,32.11° ,33.93° ,37.28° 和 40.72。处显示出特征衍射峰。进ー步地，本专利技术优选所述冻干制剂由包含如下组分的原料制备成1000瓶:硝酸硫胺3.1g ;烟酰胺化合物40g ;盐酸吡哆辛(维生素B6) 4.9g ;泛酸钠化合物16.5g ;核黄素磷酸钠4.9g ;维生素C钠113g ;生物素60mg ;叶酸0.4g ;维生素B125.0mg ;对轻基苯甲酸甲酷0.5g ;甘氨酸300g ;こニ胺四こ酸ニ钠0.5g ;注射用水2500ml。本专利技术得到了一种全新的泛酸钠化合物，该化合物与现有技术公开的泛酸钠具有不同的结构，采用粉末X射线衍射測定法測定，具有不同的X射线粉末衍射图。可见本专利技术得到的是ー种全新的泛酸钠化合物。该泛酸钠化合物本身及其制剂在稳定性试验等均表现出显著优于现有泛酸钠化合物的优势。由于泛酸钠化合物能够显著改善制剂的稳定性，这就能够保障患者的用药安全。经热重分析确定本专利技术所得泛酸钠化合物不带结晶水分子，为无水化合物。本专利技术所述泛酸钠化合物熔点为155-161°c。此外，为了获得ー种成熟的，可重复实现并エ业化推广应用的重结晶方法，专利技术人对此做了大量针对性试验，进ー步优化了各操作步骤，使所述的制备方法能够稳定地实现，获得均一的高质量泛酸钠化合物。本专利技术所述泛酸钠化合物采用如下方法制备而成:(1)取市售的泛酸钠粗品，加入相当于泛酸钠粗品重量3(T45倍的水，45_55°C下搅拌溶解后，真空减压浓缩至原体积的1/4 1/6 ；(2)向溶液中加入活性碳脱色，过滤；(3)向滤液中搅拌匀速流加体积为所述溶液1/5 1/3的こ醇:こ醚混合溶液；流加的同时以1.5^2.50C /min的速度将滤液降温至l(Tl5°C ；(4)停止搅拌，在2(T40min内使溶液降温至(T5°C，并置于超声场下静置养晶6 12小吋，过滤，滤饼用こ醚洗涤，干燥，得所述的泛酸钠化合物。本专利技术采用重结晶法制备所述泛酸钠晶体，其中，利用泛酸钠在不同溶剂中溶解度的差异，先将市售的泛酸钠粗品溶于水中，形成低浓度的泛酸钠溶液，溶解过程中适度升温，使泛酸钠充分溶解并形成稳定体系。再通过真空减压浓缩挥发部分溶剂以便于晶体的析出。本专利技术采用こ醇与こ醚作为复合溶剂，通过确定复合溶剂中二者适宜的比例、以及合理的降温速度使整个体系的重结晶过程得到最理想化实现。此外，本专利技术进一歩引入超声场进行重结晶，不但加快了重结晶的速度，同时还能进ー步保证晶体的质量，提高其纯度和收率。进ー步地，本专利技术所述的方法，所述步骤I中，真空减压浓缩在60°C以下进行，真空度为0.06 0.08兆帕。本专利技术所述的方法，步骤2中，活性碳的用量为泛酸钠粗品重量的0.05、.1倍，优选0.08倍，能够起到最理想的吸附除杂效果。本专利技术所述的方法，步骤3中，こ醇:こ醚混合溶液中こ醇和こ醚的体积为1:5^1:12，优选1:8。优选的，步骤3中所述的搅拌速度为6 12rmp的低速搅拌，该速度一方面有利于引导和促进晶体的析出，另ー方面尽量避免对已析出的晶体的质量产生影响。本专利技术所述的方法，步骤4中超声频率为0.1-0.3KW。本专利技术的第二目的在于提高ー种上述冻干制剂的制备方法，并采用如下技术方案:上述冻干制剂采用如下方法制备:(I)将50-70%处方量的38_42°C的注射用水加入浓配罐，充入氮气；(2)分别加入处方量的甘氨酸、对羟基苯甲酸甲酷、こニ胺四こ酸ニ钠溶解并充入氮气；(3)依次用适量注射用水将核黄素磷酸钠、烟酰胺、硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、泛酸钠、叶酸、维生素C钠、生物素、维生素B12溶解后加入浓配罐搅拌均匀，所述的适量以满足溶解的程度为准；(4)用pH调节剂将pH值调至5.6-6.1，补充注射用水至全量；(5)向浓配罐中加入重量相当于总体积0.08-0.12%的湿润活性炭；控制药液温度不超过30°C，搅拌吸附20-40min，经0.45 y m微孔滤膜过滤至稀配罐；(6)稀配罐充入氮气，对中间体进行检测；(7 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用水溶性维生素冻干制剂，其特征在于：所述冻干制剂由包含如下组分的原料制备成1000瓶：硝酸硫胺2.8?3.4g；烟酰胺36?44g；盐酸吡哆辛4.4?5.4g；泛酸钠化合物14.8?18.1g；核黄素磷酸钠4.4?5.4g；维生素C钠102?124g；生物素54?66mg；叶酸0.36?0.44g；维生素B124.5?6.0mg；对羟基苯甲酸甲酯0.4?0.6g；甘氨酸280?320g；乙二胺四乙酸二钠0.4?0.6g；注射用水2000?3000ml；其中，所述泛酸钠用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.02°、9.08°、9.92°、12.16°、12.63°、13.01°、14.93°、18.95°、20.20°、20.96°、22.81°、23.40°、24.16°、26.41°、29.39°、32.11°、33.93°、37.28°和40.72°处显示出特征衍射峰。

【技术特征摘要】
1.ー种注射用水溶性维生素冻干制剂，其特征在于:所述冻干制剂由包含如下组分的原料制备成1000瓶:硝酸硫胺2.8-3.4g ;烟酰胺36-44g ;盐酸吡哆辛4.4-5.4g ;泛酸钠化合物14.8-18.1g ;核黄素磷酸钠4.4-5.4g ;维生素C钠102_124g ;生物素54_66mg ;叶酸0.36-0.44g ;维生素B124.5-6.0mg ;对羟基苯甲酸甲酷0.4-0.6g ;甘氨酸280_320g ;こニ胺四こ酸ニ钠0.4-0.6g ;注射用水2000-3000ml ;其中，所述泛酸钠用粉末X射线衍射测定法測定，以20 ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.02°、9.08°、9.92°、12.16°、12.63°、13.01°、14.93°、18.95°、20.20 °、20.96 °、22.81 °、23.40 °、24.16。,26.41° ,29.39° ,32.11° ,33.93° ,37.28° 和 40.72。处显示出特征衍射峰。2.根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂由包含如下组分的原料制备成1000瓶:硝酸硫胺3.1g ;烟酰胺化合物40g ;盐酸吡哆辛4.9g ;泛酸钠化合物16.5g ;核黄素磷酸钠4.9g ;维生素C钠113g ;生物素60mg ;叶酸0.4g ;维生素B125.0mg ；对轻基苯甲酸甲酯0.5g ;甘氨酸300g ;こニ胺四こ酸ニ钠0.5g ;注射用水2500ml。3.根据权利要求1或2所述的冻干制剂，其特征在于，所述泛酸钠化合物采用如下方法制备而成: (1)取市售的泛酸钠粗品，加入相当于泛酸钠粗品重量3(T45倍的水，45-55°C下搅拌溶解后，真空减压浓缩至原体积的1/4 1/6 ； (2)向溶液中加入活性碳脱色，过滤； (3)向滤液中搅拌匀速流加体积为所述溶液1/5 1/3的こ醇:こ醚混合溶液；流加的同时以1.5 2.50C /min的速度将滤液降温至10 15°C ； (4)停止搅拌，在2(T40min内使溶液降温至0飞で，并置于超声场下静置养晶6 12小吋，过滤，滤饼用こ醚洗涤，干燥，得所述的泛酸钠化合物。4.根据权利要求3所述的冻干制剂，其特征在于，所述步骤I中，真空减压浓缩在60°C以下进行，真空度为0.06、.08兆帕。5.根据权利要求3所述的冻干制剂，其特征在于，所述步骤2中，活性碳的用量为泛酸钠粗品重量的0.05 0.1倍。6.根据权利要求3所述的冻干制剂，其特征在于，所述步骤3中，所述こ醇:こ醚混合溶液中こ醇和こ醚的体积为1:5 1:12，搅拌速度为6 12rmp。7.根据权利要求3所述的冻干制剂，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，李立忠，解晓荣，李润宝，苏志强，姚荷云，武晋，胡成伟，
申请(专利权)人：山西普德药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：