作为丙型肝炎病毒NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的硫化合物制造技术

本发明专利技术涉及一种作为丙型肝炎病毒NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的硫化合物。本发明专利技术公开新的化合物，其具有HCV蛋白酶抑制剂活性，以及制备这类化合物的方法。在另一个实施方案中，本发明专利技术公开包含这类化合物的药用组合物，以及使用它们来治疗与HCV蛋白酶有关的病症的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的丙型肝炎病毒("HCV")蛋白酶抑制剂、含有一或多个这类抑制剂的医药组合物、制备这类抑制剂的方法，以及使用这类抑制剂治疗丙型肝炎和相关病症的方法。本专利技术还公开作为HCVNS3/NS4a丝氨酸蛋白酶抑制剂的新的化合物。本申请要求2004年2月27日提交的美国临时申请系列号60/548，670的优先权。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是(+)_有意义单股RNA病毒，其已经成为非-甲，非-乙型肝炎(NANBH)的主要病因，特别是在与血液-有关的NANBH(BB-NANBH)(参见，国际专利申请公布号WO 89/04669和欧洲专利申请公布号EP 381 216)中。NANBH与其它类型的病毒引起的肝脏疾病，如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、δ型肝炎病毒(HDV)、巨细胞病毒(CMV)和Epstein-barr病毒(EBV)，以及其它形式的肝脏疾病，如酒精中毒和原发胆汁性肝硬化显然有别。最近，已经鉴定、克隆并表达多肽加工和病毒复制所需的HCV蛋白酶。(参见，例如美国专利第5，712，145号)。这种大约3000个氨基酸的多蛋白，从氨基终端到羧基终端，含有壳包核酸蛋白(C)、包膜蛋白(El和E2)，以及数个非-结构蛋白(NSl、2、3、4a、5a和5b)。NS3是大约68 kda的蛋白，由HCV基因组的大约I 893个核苷酸编码，并具有两个不同的结构域:(a)丝氨酸蛋白酶结构域，由大约200个N-终端的氨基酸所组成；以及(b)在蛋白的C-终端的RNA-依赖性ATP酶结构域。由于在蛋白序列、整体三维结构和催化机制上的类似性，因而认为NS3蛋白酶是胰凝乳蛋白酶家族的成员。其它胰凝乳蛋白酶样的酶是弹性蛋白酶、因子X a、凝血酶、胰蛋白酶、血纤维蛋白溶酶、尿激酶、tPA和PSA。HCV NS3丝氨酸蛋白酶负责在NS3/NS4a、NS4a/NS4b、NS4b/NS5a和NS5a/NS5b接合处的多肽(多蛋白)的蛋白水解作用，并因此负责在病毒复制期间产生四个病毒蛋白。这制备出HCV NS3丝氨酸蛋白酶，一种有吸引力的抗病毒化学疗法的标靶。本专利技术化合物可抑制这类蛋白酶。它们也可调节丙型肝炎病毒(HCV)多肽的加工。已经确定NS4a蛋白，一种大约6kda的多肽，是NS3的丝氨酸蛋白酶活性的辅因子。由NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶自动切割NS3/NS4a接合发生在分子内(即顺式)，而以分子间的方式加工其它切割位置(即反式)。HCV蛋白酶的天然切割 位置的分析，显示在Pl处出现半胱氨酸并在Pl'处出现丝氨酸，且在NS4a/NS4b、NS4b/NS5a和NS5a/NS5b接合处中严格地保留这些残基。NS3/NS4a接合处在Pl处含有苏氨酸，并在Pl'处含有丝氨酸。假定在NS3/NS4a处的Cys — Thr取代，说明在该接合处需要顺而非反式加工。参见，例如，Pizzi等(1994)Proc.Natl.Acad.Sci (USA) 91:888-892, Failla 等(1996)Folding&Design 1:35_42。NS3/NS4a 切割位置也比其它位置更容忍突变生成。参见，例如，Kollykhalov等(1994) J.Virol.68:7525_7533。也发现在切割位置的上游区中的酸性残基需要有效的切割。参见，例如，Komoda等(1994)J.Virol.68:7351_7357。已经报告了 HCV蛋白酶的抑制剂，包括抗氧化剂(参见，国际专利申请公布号WO98/14181号)、某些肽和肽类似物(参见，国际专利申请公布号WO 98/17679号，Landro等(1997)Biochem.36:9340-9348, Ingallinella 等(1998)Biochem.37 =8906-8914,Llinas-Brunet 等(1998)Bioorg.Med.Chem.Lett.8: 1713-1718)、以 70-氨基酸多妝水輕蛋白酶抑制剂(eglin)c为基础的抑制剂(Martin等(1998)Biochem.37:11459_11468，抑制剂亲和力选自人类胰脏分泌胰蛋白酶抑制剂(hPST1-C3)和微型抗体(minibody)节目(repertoires) (MBip) (Dimasi 等(1997) J.Virol.71:7461-7469)、cVHE2 ( —种"胳马它化的(camelized)"可变结构域抗体片段)(Martin 等(1997)Protein Eng.10:607-614)，以及α 1-抗胰凝乳蛋白酶(ACT) (Elzouki等(1997) J.Hepat.27:42-28)。最近已经公开一种核酶，其被设计成选择性地破坏丙型肝炎病毒RNA (参见，BioWorld Today 9(217):4(1998年11 月 10 日，1998))。也参考1998年4月30日发表的PCT公布号WO 98/17679 (VertexPharmaceuticals incorporated) ;1998 年 5 月 28 日发表的 WO 98/22496 (F.Hoffmann-LaRoche AG);以及 1999 年 2 月 18 日发表的 WO 99/07734 (Boehringer Ingelheim CanadaLtd.)。HCV已经涉及肝脏的肝硬化，并引起肝细胞癌。目前，罹患HCV感染的患者的预后很差。HCV感染比其它形式的肝炎更难治疗，因为缺乏与HCV感染有关的免疫力或减轻。目前的数据指出在诊断出肝硬化后的四年内，存活率低于50%。诊断出患有局限性可切除的肝细胞癌的患者，具有10-30%的五年存活率，而患有局限性不可切除的肝细胞癌的那些患者仅具有低于1%的五年存活率。参考WO 00/59929(美国专利第 6,608,027 号，受让人:BoehringerIngelheim(Canada) Ltd.;2000年10月12日发表)，其公开具有下式的肽衍生物:权利要求1.一种显示HCV蛋白酶抑制活性的化合物，或所述化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体及外消旋物，或所述化合物的药学上可接受盐或溶剂合物或酯，所述化合物具有以下结构:全文摘要本专利技术涉及一种作为丙型肝炎病毒NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的硫化合物。本专利技术公开新的化合物，其具有HCV蛋白酶抑制剂活性，以及制备这类化合物的方法。在另一个实施方案中，本专利技术公开包含这类化合物的药用组合物，以及使用它们来治疗与HCV蛋白酶有关的病症的方法。文档编号C07K7/02GK103102389SQ20121035330公开日2013年5月15日 申请日期2005年2月24日 优先权日2004年2月27日专利技术者F.本内特, R.G.洛维, 黄育华, S.亨德拉塔, A.K.萨克塞纳, S.L.博根, 刘义雄, F.G.恩乔罗格, S.芬卡特拉曼, 陈新海, M.桑尼格拉希, A.阿拉萨彭, V.M.吉里贾法拉布汉, F.维拉兹奎茨 申请人:默沙东公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种显示HCV蛋白酶抑制活性的化合物，或所述化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体及外消旋物，或所述化合物的药学上可接受盐或溶剂合物或酯，所述化合物具有以下结构：FDA00002167589400011.jpg

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：F本内特，RG洛维，黄育华，S亨德拉塔，AK萨克塞纳，SL博根，刘义雄，FG恩乔罗格，S芬卡特拉曼，陈新海，M桑尼格拉希，A阿拉萨彭，VM吉里贾法拉布汉，F维拉兹奎茨，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US