脂质缀合抗体制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗或预防疾病的新型脂质缀合抗体，所述疾病包括但不限于癌症；代谢病，包括但不限于高血糖症和糖尿病；肥胖症；高血压；高胆固醇血症；变态反应；哮喘；阿尔兹海默病；和感染性疾病，包括但不限于由病毒、细菌和真菌引起的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】脂质缀合抗体本专利技术涉及用于治疗或预防疾病的新型脂质缀合抗体，所述疾病包括但不限于癌症；代谢病，包括但不限于闻血糖症和糖尿病；肥胖症；闻血压；闻胆固醇血症；变态反应；哮喘；阿尔兹海默病；和感染性疾病，包括但不限于由病毒、细菌和真菌引起的疾病。
技术介绍
生物膜在细胞的生理和病理中发挥着关键作用。大多数生理和病理现象由嵌入生物膜(包括质膜和细胞内膜二者)或与其连接的受体介导。这些蛋白质和蛋白质复合物经常位于称为“脂质筏(lipid raft)”的膜微结构域中，其中尤其富含脂质，例如胆固醇和鞘月旨(B.Alberts 等，Molecularbiology of the cell,第五版，Garland Science 2008)。例如，被来源于宿主质膜之脂质双层包围的“包膜病毒”(如正粘病毒、副粘病毒、逆转录病韋、黄病韋、弹状病韋和甲病韋)(Ono and Freed, Adv.Virus Res., 2005, 273,5419-5442)感染细胞需要病毒糖蛋白与质膜上展示的特异性受体相结合并且将病毒与宿主细胞膜融合。通过靶向病毒糖蛋白或细胞受体来干扰这两个步骤中的任何ー个是用于预防或治疗病毒感染的可行策略。在癌症中，质膜上展示的蛋白质的过表达是肿瘤细胞的特征并且甚至可为肿瘤细胞与正常细胞的区分提供选择优势(肿瘤相关抗原)。同样，在这种情况下，靶向这些膜相关蛋白是抗癌治疗的有效策略。对于许多包膜病毒，目前还没有批准的疫苗和治疗性物质。另外，现有的针对病毒和多种其他疾病(例如癌症、代谢病、肥胖症、高血压、高胆固醇血症、变态反应、哮喘和阿尔兹海默病)的治疗性物质仍然表现出严重的副作用。该情况时常发生，这是由于这些药物以干扰致病事件(例如，病毒进入或细胞机制异常)所需的极大剂量施用。总之，需要开发更有效的药物，其可以以较小`剂量施用并且优选对对抗上述疾病有效，从而提供有效且通用的治疗和预防途径。通过将结合脂质膜的能力构建到抗体中来改善针对病毒或细胞表面展示蛋白的抗体的结合效力是产生更有效且耐受性更好的治疗剂和预防剂的一般性方法。专利技术概述尤其对癌症、代谢病(包括但不限于高血糖症和糖尿病)、肥胖症、高血压、高胆固醇血症、变态反应、哮喘、阿尔兹海默病和感染性疾病(包括但不限于由病毒、细菌和真菌引起的疾病)有效的优选药剂还包括治疗性抗体和预防性抗体。本专利技术人已鉴定了具有优良药物特性和大幅度改善的生物效カ的新型改良抗体。已经表明可将能够特异性结合其各自表位的抗体修饰成额外地结合靶细胞(例如癌细胞)的质膜或病原性包膜病原性病毒的质膜。出乎意料的是，这样的修饰能够增加抗体的效力，从而允许减少达到期望治疗效果所需的剂量。因此，本专利技术的目标问题是通过将脂质与治疗性、预防性或诊断性抗体共价连接(任选地通过接头)来解決。对于由包膜病毒引起的疾病的治疗，已证明特别有效的是将抗体(任选地通过本文所述的接头)与胆固醇或其衍生物连接。因此，在第一方面，本专利技术提供了抗体或其片段，其中所述抗体或其片段与脂质共价连接，任选地通过接头共价连接，其中所述脂质或所述接头与所述抗体或其片段的抗体结构域(选自^、VH、CL, Ch1、Ch2和Ch3)中的氨基酸共价连接。在第二方面，本专利技术提供了用于治疗或预防疾病的本专利技术抗体或片段，所述疾病选自癌症、代谢病(包括但不限于高血糖症和糖尿病)、肥胖症、高血压、高胆固醇血症、变态反应、哮喘、阿尔兹海默病和感染性疾病(包括但不限于由病毒、细菌和真菌引起的疾病)。本专利技术抗体或片段可用于治疗或预防疾病的方法中，所述疾病选自癌症、代谢病(包括但不限于高血糖症和糖尿病)、肥胖症、高血压、高胆固醇血症、变态反应、哮喘、阿尔兹海默病和感染性疾病(包括但不限于由病毒、细菌和真菌引起的疾病)。本专利技术抗体或片段可用于制备用于治疗或预防疾病的药物，所述疾病选自癌症、代谢病(包括但不限于高血糖症和糖尿病)、肥胖症、高血压、高胆固醇血症、变态反应、哮喘、阿尔兹海默病和感染性疾病(包括但不限于由病毒、细菌和真菌引起的疾病)。专利技术详述在以下对本专利技术进行详细描述之前，应理解本专利技术不限于本文所述的具体方法、方案和试剂，因为这些可以改变。还应理解，本文所用术语的目的仅是描述具体实施方案，并不g在限制本专利技术的范围，所述范围仅受限于所附权利要求。除非另有定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语的意义与本领域普通技术人员通常理解的相同。优选地，如A multilingual glossary of biotechnological terms:(IUPAC Recommendations) , Leuenberger ；H.G.ff, Nagel, B.和 Klbl, H.编辑.(1995)，Helvetica Chimica Acta, CH_4010Basel, Switzerland) ；AxelKleemann 和 JurgenEngel 的〃 Pharmaceutical substances:Syntheses, Patents, Applications , ThiemeMedical Publishing, 1999 ；Susan Budavari 等编的Merck Index:An Encyclopediaof Chemicals, Drugs, and Biologicals , CRC Press, 1996 ;以及 2001 年由 the UnitedStatesPharmcopeial Convention, Inc., Rockville Md.出版的美国药典-25/国家处方集-20中所述来定义本文所用术语。除非另有说明，否则本专利技术的治疗性和预防性抗体包含的氨基酸根据WIPO标准ST.25的标准单字母或三字母代码表示。在本说明书和所附权利要求书全文中，除非上下文另有需要，否则词语“包含”和“包括”将理解为表示包括指出的特征、整数或步骤或者特征、整数或步骤的组，但是并不排除任何其他的特征、整数或步骤或整数或步骤的组。在下文中对本专利技术的不同方面进行更详细地定义。除非另有相反的说明，否则如此定义的每一方面可与任何其他的一方面或多个方面相組合。特别地，指明是优选或有利的任何特性可与指明是优选或有利的任何其他ー个或更多个特性相组合。在本说明书全文中引用了多个文件。无论在上文还是下文中，本文所引用的每个文件(包括所有的专利、专利申请、科学出版物、制造商说明书、说明书等)均通过引用整体并入本文。本文不应解释为承认本专利技术不享有借助在先专利技术先于这种公开内容的权利。本文使用的术语“抗体或其片段”指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分(即，包含特异性结合抗原之抗原结合位置的分子)。还包括的是免疫球蛋白样蛋白质，其通过技术(包括，例如特异性结合靶分子或靶蛋白的噬菌体展示)被选出。本专利技术的免疫球蛋白分子可以是免疫球蛋白分子的任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类别(例如，IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl和IgA2)或亚型。适用于本专利技术的“抗体及其片段”包括但不限于多克隆抗体、单克隆抗体、ー价抗体、双特异性抗体、异源缀合(heteroconjugate)抗体、多特异性抗体、人抗体、人源本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.09 US 61/362,8201.体或其片段，其中所述抗体或其片段与脂质共价连接，任选地通过接头共价连接，其中所述脂质或所述接头与所述抗体或其片段中抗体结构域的氨基酸共价连接，所述抗体结构域选自 VL、VH、CL、CH1、CH2 和 CH3。2.权利要求1的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段能够: (i)内化入细胞中； (ii)与细胞的脂质膜结合和/或 (iii)与包膜病毒的脂质膜结合。3.权利要求1或2的抗体或其片段，其中所述抗体结合选自以下的多肽:HIVgp41、HIVgpl20、流感血凝素、副粘病毒的蛋白F、丝状病毒的蛋白GP2、黄病毒的蛋白E、冠状病毒的蛋白S和沙粒病毒的蛋白G2。4.权利要求1或2的抗体或其片段，其中所述抗体与多肽结合，所述多肽与质膜相关联并且介导选自以下的病毒的结合和进入:逆转录病毒、流感病毒、副粘病毒、丝状病毒、黄病毒、冠状病毒和沙粒病毒。5.权利要求1或2的抗体或其片段，其中所述抗体结合质膜相关癌抗原。6.权利要求1至5中任ー项的抗体或其片段，其中所述氨基酸位于: (1)所述抗体或其片段VL结构域CDR-1区的N端； (2)所述抗体或其片段VH结构域CDR-1区的N端； (3)所述抗体或其片段VL结构域CDR-3区内；或 (4)所述抗体或其片段VH结构域CDR-3区内。7.权利要求1至5中任ー项的抗体或其片段，其中所述氨基酸位于: (1)所述抗体或其片段VL结构域的第20位或22位； (2)所述抗体或其片段VL结构域的第19位或21位； (3)所述抗体或其片段VH结构域的第7位或25位； (4)所述抗体或其片段CL结构域的第197位； (5)所述抗体或其片段CHl结构域的第125位； (6)所述抗体或其片段CH2结构域的第248或326位；或 (7)所述抗体或其片段CH3结构域的415或442位。8.权利要求1至7中任一项的抗体或其片段，其中所述脂质选自胆固醇、鞘脂、糖脂、甘油磷脂及其衍生物或可药用盐。9.权利要求1至8中任一项的抗体或其片段，其中所述脂质通过接头与所述抗体或其片段共价连接，其中所述接头的长度为0.4nm至15nm，所述接头优选为不可切割的接头。10.权利要求1至9中任一项的抗体或其片段，其中所述接头或脂质通过选自以下的键与所述抗体或其片段共价连接:酰胺键、酯键、硫醚键、硫酯键、醛键和肟键。11.权利要求1至10中任一项的抗体或其片段，其中所述接头或脂质与所述抗体或其片段的半胱氨酸共价连接。12.权利要求1至11中任一 项的抗体或其片段，其中所述接头包含选自以下的部分或由其组成:Y、-(CH2)n-, -(CH2CH2X)n-, - (CH2CH2CH2X) n-、-Y-(CH2CH2X) n-、-Y-(CH2CH2CH2X)n-、...

【专利技术属性】
技术研发人员：安东内洛·佩西，阿尔弗雷多·尼科西亚，里卡尔多·科尔泰塞，
申请(专利权)人：JV生物公司，
类型：
国别省市：