用于治疗癌症的三环内酯制造技术

本发明专利技术公开了用于在相关疾病或病症例如癌症的治疗中抑制IL-6/STAT信号和/或PI3K/NF-κB信号的新型化合物。还公开了包含这些新型化合物的药物组合物，其用途和其方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的三环类化合物、包含这类化合物的药物组合物以及通过使用这类化合物治疗或缓解病况尤其是癌症的方法。
技术介绍
IL-6是在免疫调节、血细胞生成、炎症和肿瘤生成领域具有多种生物学活性的多效细胞因子。其通过多种细胞类型产生并且对大量并且不同的细胞群和组织起作用。将IL-6与IL-6受体结合导致位于细胞膜的两种gpl30分子的募集和复合物形成。两种gpl30蛋白的细胞内二聚化将酪氨酸激酶的Janus家族(JAK)成员募集至络合物，使得能够进行转磷酸作用。JAK随后将包括gpl30受体的另外的靶磷酸化，其磷酸化对于信号传导及转录激活因子(STAT)主要是STAT3和STATl的磷酸化和活化来说是必需的。STAT的激活导致归因于同源或异源二聚化的稳定的STAT复合物的形成。STAT-蛋白的磷酸化和二聚化同样暴露了其核定位信号区，导致复合物易位至核上以便与靶基因的启动子区(包括周期素D、c-myc、p21、p27、Bcl-2 和 VEGF)结合。在健康的生命体中，IL-6以受到包含例如糖皮质激素和儿茶酚胺类的复杂合网络控制的低水平表达。然而，越来越多的证据表明IL-6在各种疾病病况包括自身免疫性、炎性和恶性疾病中的病理学作用。这些病况与增强的IL-6信号通路活化偶联，并且来自IL-6靶基因的不受抑制的产物可由于 通路中一个或几个不同步骤/蛋白中的突变而产生。正常地，STAT3活化是被严格调控的而活化的STAT3蛋白通过磷酸酶去磷酸化并且转运出细胞核。不正常和解除调控的STAT3在实体和血液肿瘤包括乳腺肿瘤、肺部肿瘤、脑部肿瘤、结肠肿瘤、前列腺肿瘤、淋巴瘤和白血球过多症中都促进细胞增殖和细胞生存。同样，IL-6信号通路与Ras/MAPK-和PI3K信号通路偶联。这些是调节例如细胞的增殖、存活和分化的主要信号通路并且它们在各种人类疾病包括癌症和炎性疾病中频繁突变。例如，PI3K-通路中的转录因子NF-κ B的不正常调节于是癌症发育和进行以及化疗中的抗性有关。而且在NF-K B和STAT3之间有显著的相互作用(相互干扰)，包括重叠基因、共转录和共定位，并且由此NF- κ B和STAT3合作促进几种癌症的发育。(-)-肉盘菌内酯(Galiellalactone)是从具有IL-6/STAT3信号的亚微摩尔抑制的木腐真菌分离的天然产物。Eur.J.0rg.Chem.2004, 2783-2790 中 Nussbaum 等人报道(-)-肉盘菌内酯的单个功能基团的修饰。然而，所获得的类似物中的大多数变为无活性或者比(-)_肉盘菌内酯活性更低。FEBS Letters2000, 484, 1-6中Weidler等人报道(_)_肉盘菌内酯的生物学作用表面上归因于对STAT3 二聚物与它们的调控元件的结合的直接抑制。US6, 512，007描述了使用肉盘菌内酯作为治疗例如炎性过程的药物。用于死亡例如癌症的预防、终止和减少额治疗在很多方面都是不足的。因此，调节或抑制上文描述的IL-6/STAT信号和/或PI3K/NF- κ B信号的有效的化合物是所期望的。
技术实现思路
本专利技术寻求缓和、减轻、克服或消除上文鉴定的缺陷中的至少一种例如一种或多种。因此，根据本专利技术的一个方面，提供了一种化合物，其可由(I)或(II)的通式表示本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.19 SE 1050815-81.根据式⑴或(II)的化合物:2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物的R1, R2’、R2,R2'R3,R3'R4,R4'R5以及5a和7a位置的氢原子的相对或绝对立体化学为3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中&、1 1’、1 2、1 2’、1 3、1 3’、1 4和1 4’中的至少一个选自由H、C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中民、1 2’、1 3、1 3’、1 4和1 4’中的至少一个选自由H、C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2、R2’R3、R3’、RjPR4’中的至少一个选自由C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组。6.根据权利要求4或5所述的化合物，其中R3、R3’、R4和R/中的至少一个选自由C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组。7.根据权利要求6所述的化合物，其中R4和R/中的至少一个选自由C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组。8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R4和R/中的一个或两者是H。9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中义和&’两者是H或义和&’中的一个是H而R1和R/中的另一个是甲基。10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6是C1-5烷基并且R5是OH、OC1-5、OC1-5 氟烷基或 OC (O) C1-5 烷基。11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3、R3’、RjPR4’独立地选自由H、C1-5烷基、芳基、CH2芳基、杂芳基和CH2杂芳基组成的组； R5是OH、NHC0-5烷基、NH芳基或NH杂芳基；并且 R6是C1-5烧基。12.根据前述权利要 求中任一项所述的化合物，其中R5是0H。13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6是C1-5烷基。14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自由下列组成的组:15.关于结晶形式的根据权利要求1-14中任一项所述的化合物。16.包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述组合物还包含至少一种另外的治疗剂。18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述至少一种另外的治疗剂选自由下列组成的组:白蛋白结合型紫杉醇、阿地白介素、阿仑单抗、氨基乙酰丙酸、阿那曲唑、阿瑞吡坦、三氧化二砷、阿扎胞苷、盐酸苯达莫司汀、贝伐单抗、贝沙罗汀、硼替佐米、博莱霉素、卡巴他赛...

【专利技术属性】
技术研发人员：立他·伊德勒夫，马丁·约翰松，奥洛夫·斯特纳，爱德华多·穆诺茨，
申请(专利权)人：格雷克顿发展制药公司，
类型：
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