组织粘合用片制剂制造技术

一种片制剂及其制备方法，所述片制剂的特征在于，血纤蛋白原固定在片形载体的一个表面上，凝血酶固定在片形载体未固定血纤蛋白原的另一个表面上，并且血纤蛋白原和凝血酶相互分开地固定。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及ー种片制剂(sheet preparation)及其制备方法,所述片制剂由包含血纤蛋白原和凝血酶作为活性成分的片形载体组成。更具体地讲，本专利技术涉及用于组织粘合的片制剂及其制备方法，所述片制剂的特征在于血纤蛋白原固定(hold)在片形载体的ー个表面上，凝血酶固定在片形载体的另ー个表面上。
技术介绍
血纤蛋白原是在凝血级联系统最后阶段中起作用的很重要的凝固因子。血纤蛋白原，例如，在受伤后凝固系统激活吋，通过凝血酶从其可溶形式转化成不溶的血纤蛋白，不溶的血纤蛋白在止血和伤ロ愈合中起重要作用。血纤蛋白原在止血和伤ロ愈合中具有重要作用。例如，在临床上，血纤蛋白原已在针对先天性和后天性血纤蛋白原缺乏等的补充疗法中用作静脉注射剂型，以通过増加血中的血纤蛋白原水平来阻止严重出血。另外，近年来，由血纤蛋白原和凝血酶组成的血纤蛋白粘合剂在外科中用作粘合剂来替代软组织(例如，肝和脾)的縫合，或者作为缝合的助剂。血纤蛋白原也已广泛用于其它临床安排(set-up)。能够粘合到伤ロ或组织表面的这类血纤蛋白粘合剂可提高粘合部位或接合伤ロ的拉伸强度，可在活体内完 全吸收，并且可促进伤ロ愈合。血纤蛋白粘合剂在溶液形式不稳定，因此在临床实践中以冷冻溶液或冻干粉末的剂型使用。因此，必须在应用前使购得的制剂解冻或再水合，任何一种情况都要浪费很多时间。具体地讲，从冻干产物制备的血纤蛋白粘合剂由血纤蛋白原的冻干粉末、血纤蛋白原溶液、凝血酶的冻干粉末和凝血酶溶液组成。在花时间溶解冻干粉末和花时间准备涂布和混合血纤蛋白原溶液和凝血酶溶液时，有会不利地影响患者的忧虑，尤其在紧急外科手术的情况下。另外，为了得到作为血纤蛋白粘合剂足够的粘合作用，需要溶解较高浓度的血纤蛋白原。为了充分凝固，较高浓度的血纤蛋白原更有利。然而，有高浓度血纤蛋白原溶液不适用于紧急外科手术的问题，因为要花长时间从冻干血纤蛋白原制剂制备溶液。已报告由固定凝血酶的生物可吸收片和血纤蛋白原溶液组成的片制剂(专利參考文献1，专利參考文献2)。片制剂用于外科手术的临床安排，使得固定凝血酶的片浸入血纤蛋白原溶液，然后施加到手术部位。片制剂可发挥极佳的止血和粘合作用。然而，虽然凝血酶预先固定在片上，但片制剂仍不能用于紧急用途，因为要花时间制备血纤蛋白原溶液。因此，在临床安排中寻求的药物制剂为(I)具有高的粘合和止血作用的药物制剂；(2)不需要时间制备的剂型，即，其中血纤蛋白原和凝血酶固定在一起的一体化片制剂。目前准许临床使用的一体化片制剂包括片制剂(TachoComb (注册商标):CSLBehring),其中血纤蛋白原和凝血酶混合并固定在由马胶原制成的载体上。然而，所述片制剂的效力受到限制，并且不能令外科医生满意。另外，制备所述片制剂的方法极为复杂(专利參考文献3)。因此，在临床安排中，需要能够应付紧急外科手术并且具有強力的组织粘合、封闭和止血作用的药物制剂。此外，专利技术ー种制备片制剂的更便利方法允许提供在临床安排中具有強力的组织粘合、封闭和止血作用的廉价药物制剂。已知由双层生物可吸收载体组成的片形血纤蛋白粘合剂，其中ー层固定血纤蛋白原作为有效成分，另ー层固定凝血酶作为有效成分(专利參考文献4)。然而，由于所述专利技术由双层载体组成，施加到患部的操作麻烦，并且，在显微镜手术情况下，施加到患部困难。此夕卜，在紧急手术或不规则出血的情况下，它也难施加。具有室(ventricle)的物理性质-即，5-lOON/cm的弹性模量、l-lOmg/cm3的密度，大于0.75mm且小于4mm的直径，和/或小于3mm平均直径-中的至少ー种的载体和包含固定了固体血纤蛋白原和固体凝血酶的所述载体的固体组合物为已知(专利參考文献5)。然而，由于所述专利技术不是片制剂，因此，难以用压カ使用该组合物。另外，所述组合物具有低拉伸强度和差的组织封闭能力。此外，它的操作也很麻烦，因为敷贴器(applicator)是施加到患部所必需的。另外，由于在载体上固定了固体血纤蛋白原和固体凝血酶，可使两种成分相互瞬时反应成血纤蛋白，因此产生对要施加的组织的不充分粘合。为了发挥高粘合作用，关键的是，血纤蛋白原在渗透进入组织粘合部位的同时，与凝血酶反应而胶凝。专利文献I:ffO 2004/064878 专利文献 2:ffO 2005/113030 专利文献3:日本专利公布N0.2004-520124 专利文献4:日本专利公布N0.2010-69031 专利文献5:日本专利公布N0.2007-190399。
技术实现思路
(专利技术要解决的技术问题) 在这些情况下，本专利技术的目的是提供(I)具有高的粘合和止血作用的药物制剂；(2)不需要时间制备的剂型；(3)可很容易制备并且廉价的药物制剂，即，其中血纤蛋白原和凝血酶固定在一起的一体化片制剂；及其制备方法。具体地讲，本专利技术的目的是提供可比目前准许的药物制剂发挥更强カ的组织粘合、封闭和止血作用并且廉价的片制剂，及其制备方法。(解决问题的方法) 因此，鉴于以上问题，专利技术人已认真地进行了研究，结果发现，其中血纤蛋白原和凝血酶固定在一起的一体化片制剂具有以上性质，所述一体化片制剂通过以下步骤制备:用血纤蛋白原溶液浸溃片形载体的ー个表面，并冻干片形载体，从而使血纤蛋白原的冻干粉末固定在片形载体上，然后将凝血`酶粉末的粉末分散体涂布到片形载体的另ー个表面上，并使片形载体干燥，从而使凝血酶的干燥粉末固定在片形载体上。所述片制剂可以通过在表面上固定血纤蛋白原的冻干粉末，以每面积固定血纤蛋白原的表面的高浓度来固定血纤蛋白原。因此，所述片制剂可比目前可得到的药物制剂发挥更强カ的组织粘合、封闭和止血作用。以下更详细地说明本专利技术。本专利技术包括以下专利技术: [I] ー种片制剂，其特征在于血纤蛋白原固定在片形载体的ー个表面上，凝血酶固定在片形载体未固定血纤蛋白原的另ー个表面上，并且血纤蛋白原和凝血酶相互分开地固定。[2]以上[I]的片制剂，其中所述片形载体为具有至少0.3mm厚度的片形载体。[3]以上[I]或[2]的片制剂，其中所述片形载体为由选自聚こ醇酸、聚乳酸、聚己内酷、聚甘油-癸ニ酸、聚羟基链烷酸、聚琥珀酸丁ニ酷及它们的共聚物和衍生物的生物可吸收材料制成的片形载体。[4]以上[3]的片制剂，其中所述片形载体为由聚こ醇酸制成的片形载体。[5]以上[I]至[4]中任ー项的片制剂，其中所述片形载体为通过针剌生物可吸收材料的针织物或纺织物制备的非织造织物制成的片形载体。[6]以上[I]至[5]中任ー项的片制剂，其中血纤蛋白原为血纤蛋白原冻干粉末。[7]以上[6]的片制剂，其中所述血纤蛋白原冻干粉末为通过将血纤蛋白原溶液涂布或浸溃到片形载体的ー个表面，然后冻干片形载体而制备的血纤蛋白原粉末。[8]以上[I]至[7]中任ー项的片制剂，其中所述血纤蛋白原以每面积固定血纤蛋白原的表面1.5mg/cm2或 更大地固定在片形载体的表面上。[9]以上[I]至[8]中任ー项的片制剂，其中所述血纤蛋白原溶液为包含1%至15%(w/v)血纤蛋白原的血纤蛋白原溶液。[10]以上[I]至[9]中任ー项的片制剂，其中凝血酶为凝血酶粉末。[11]以上[10]的片制剂，其中所述凝血酶粉末为通过将其中在溶剂中分散凝血酶粉末的粉末分散本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.20 JP 2010-1629791.一种片制剂，其特征在于血纤蛋白原固定在片形载体的ー个表面上，凝血酶固定在片形载体未固定血纤蛋白原的另ー个表面上，并且血纤蛋白原和凝血酶相互分开地固定。2.权利要求1的片制剂，其中所述片形载体为具有至少0.3mm厚度的片形载体。3.权利要求1或2的片制剂，其中所述片形载体为由选自聚こ醇酸、聚乳酸、聚己内酷、聚甘油-癸ニ酸、聚羟基链烷酸、聚琥珀酸丁ニ酯及它们的共聚物和衍生物的生物可吸收材料制成的片形载体。4.权利要求3的片制剂，其中所述片形载体为由聚こ醇酸制成的片形载体。5.权利要求1至4中任ー项的片制剂，其中所述片形载体为通过针剌生物可吸收材料的针织物或纺织物制备的非织造织物制成的片形载体。6.权利要求1至5中任ー项的片制剂，其中血纤蛋白原为血纤蛋白原冻干粉末。7.权利要求6的片制剂，其中所述血纤蛋白原冻干粉末为通过将血纤蛋白原溶液涂布或浸溃到片形载体的ー个表面，然后冻干片形载体而制备的血纤蛋白原冻干粉末。8.权利要求1至7中任ー项的片制剂，其中所述血纤蛋白原以每面积固定血纤蛋白原的表面1.5mg/cm2或更大地固定在片形载体的表面上。9.权利要求1至8中任ー项的片制剂，其中所述血纤蛋白原溶液为包含1%至15%(w/V)血纤蛋白原的血纤蛋白原溶液。10.权利要求1至9中任ー项的片制剂，其中凝血酶为凝血酶粉末。11.权利要求10的片制剂，其中所述凝血酶粉末为通过将其中在...

【专利技术属性】
技术研发人员：嵯峨秀树，羽室强，
申请(专利权)人：一般财团法人化学及血清疗法研究所，
类型：
国别省市：