卤代芳基取代的氨基嘌呤、其组合物及其治疗方法技术

本发明专利技术公开了具有下述结构(I)的氨基嘌呤化合物：其中定义了R1、R2和R3；本发明专利技术还公开了含有有效量的氨基嘌呤化合物的组合物；以及包括给所需的病人服用有效量的氨基嘌呤化合物进行治疗或预防癌症、心血管疾病、肾病、自体免疫性疾病、炎性疾病、黄斑变性、缺血再灌注损伤、疼痛及相关综合征、与疾病相关的消瘦、与石棉相关的疾病、肺动脉高血压或可通过抑制JNK途径治疗或预防的病症的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及某些氨基取代的嘌呤化合物、含有有效量的该种化合物的组合物，以及治疗或预防癌症、心血管疾病、肾病、自体免疫性疾病、炎性疾病、黄斑变性、缺血再灌注损伤、疼痛及相关综合征、与疾病相关的消瘦、与石棉相关的疾病、肺动脉高血压、中枢神经系统(CNS)损伤/损害或通过抑制激酶途径可治疗或可预防的疾病的方法，该方法包括给所需的病人服用有效量的该种氨基嘌呤化合物。2.
技术介绍
对不正常蛋白质磷酸化与疾病的原因或结果之间的联系的了解已经有了 20多年。相应地，蛋白激酶已经成为非常重要的药物靶。参考Cohen, Nature, 1:309-315(2002)。多种蛋白激酶抑制剂在临床上已经用于治疗多种疾病，如癌症和慢性炎性疾病，包括糖尿病和中风。参考 Cohen, Eur.J.Biochem.，268:5001-5010(2001)。蛋白激酶是一个大而多样的酶族，其能够催化蛋白磷酸化，在细胞信号传导中起着非常重要的作用。根据它们的靶蛋白，蛋白激酶可以施加正或负调节作用。蛋白激酶参与特定的信号途径，调节细胞的功能如包括但不限于代谢、细胞周期进行、细胞粘附、血管功能、细胞凋亡和血管形成。细胞信号的失`灵与许多疾病有关，最显著的疾病包括癌症和糖尿病。已有文献记载了用细胞因子来调节信号转导和信号分子与原致癌基因和肿瘤抑制基因的相关性。同样地，糖尿病和相关疾病与蛋白激酶水平的失控之间的关系也已得到了证实。参考 Sridhar 等人的 Pharmaceutical Research, 17(11): 1345-1353 (2000)。病毒感染及其相关症状也已证实与蛋白激酶的调节有关。Park等人的Cell 101 (7)，777-787 (2000)。根据其靶向的氨基酸(丝氨酸/苏氨酸、酪氨酸、赖氨酸和组氨酸)，蛋白激酶可以分成多组。例如，酪氨酸激酶包括受体酪氨酸激酶(RTK)如生长因子，和非-受体酪氨酸激酶如src激酶家族。也存在靶向酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸的双重特异性蛋白激酶，如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)。一些特定的细胞含有许多蛋白激酶，其中的一些激酶磷酸化另一些蛋白激酶。一些蛋白激酶磷酸化许多不同的蛋白质，另一些激酶仅仅磷酸化一种蛋白质。不用惊讶，存在许多种蛋白激酶。当接收到信号时，一些蛋白质还可以进行自动磷酸化。蛋白质酪氨酸激酶(PTK)包括一个大的激酶家族，其调节细胞与细胞间的信号，涉及细胞生长、分化、粘附、运动和死亡。参考Robinson等人的Oncogene19:5548-5557(2000)。酪氨酸激酶包括但不限于 Yes、BMX、Syk、EphAl、FGFR3、RYK、MUSK、JAKl和EGFR。酪氨酸激酶分为两类，即受体型酪氨酸激酶和非受体型酪氨酸激酶。有趣的是，整个酪氨酸激酶家族都相当大一至少由90个得到表征的激酶组成，包括至少58个受体型激酶和32个非受体型激酶，包含至少30个完整亚科。参考Robinson等人的Oncogene19:5548-5557(2000)。酪氨酸激酶暗含着许多人类疾病信号，包括糖尿病和癌症。参考Robinson等人的第5548页。通常，酪氨酸激酶参与大多数形式的人恶性肿瘤，并和多种先天性症候群相关。参考 Robertson 等人的 Trends Genet.16:265-271 (2000)。非受体型酪氨酸激酶为一组细胞内的酶，其缺少细胞外和横跨膜序列。目前，已经确定了超过32个家族的非受体酪氨酸激酶。参考Robinson等人的Oncogene19:5548-5557(2000)。例子有Src、Btk、Csk、ZAP70、Kak族。具体地，非受体型酪氨酸激酶的Src家族是最大的,其由Src、Yes、Fyn、Lyn> Lck、Bik、Hck、Fgr和Yrk蛋白质酪氨酸激酶组成。Src家族的激酶与瘤形成、细胞增殖、肿瘤进展相关。非受体蛋白质酪氨酸激酶的详细讨论可以参考Oncogene 8:2025-2031 (1993)。已经发现许多这种蛋白激酶参与与各种病理性疾病有关的细胞信号传递，该病理性疾病包括但不限于癌症、过度增生性疾病和免疫性障碍。细胞周期蛋白依赖性激酶CDK代表了一组通过细胞周期控制进程的胞内酶，这些酶对细胞增殖起着主要的作用。参考Cohen, Nature, 1:309-315 (2002)。CDK的实例包括但不限于细胞周期蛋白依赖性激酶2 (CDK2)、细胞周期蛋白依赖性激酶7 (CDK7)、细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)和细胞分裂控制蛋白质2 (CDC2)。CDK与细胞周期不同阶段间过渡的调节有关，例如从G1 (从有丝分裂到新的细胞分裂周期的DNA复制起始之间的间隙)的静止状态到S(活跃的DNA合成期间)的进程，或从G2到M阶段的进程，其中发生活跃的有丝分裂和细胞分裂。参考下列文章:Science, vol.274 (1996)，第1643-1677页；以及Ann.Rev.Cell Dev Biol, vol.13(1997),第261-291页。CDK复合体通过将细胞周期蛋白亚单位(如细胞周期蛋白A、B1、B2、Dl、D2、D3和E)与催化激酶亚单位(如cdc2 (CDKl)、CDK2、CDK4、CDK5和CDK6)相结合而形成。如其名称所示，CDK显示出对细胞周期蛋白亚单位的绝对依赖性从而将其靶向的基质磷酸化， 和对不同的激酶/细胞周期蛋白对的功能的绝对依赖性从而通过细胞周期的特定部分而调节进程。CDK与不同的疾病状态有关，包括但不限于显示出癌症表型的疾病、不同的瘤性疾病和神经性疾病。参考Hunter，Cell 100:113-127 (2000)。分裂素活化蛋白(MAP)激酶参与将响应细胞外刺激的信号转导至细胞核。MAP的实例包括但不限于丝裂素活化蛋白激酶3 (MAPK3)、丝裂素活化蛋白激酶I (ERK2)、丝裂素活化蛋白激酶7(MAPK7)、丝裂素活化蛋白激酶S(JNKl)、丝裂素活化蛋白激酶14(ρ38α)、丝裂素活化蛋白激酶10 (ΜΑΡΚ10)、JNK3 α蛋白激酶、应激活化蛋白激酶JNK2和丝裂素活化蛋白激酶14(ΜΑΡΚ14)。MAP激酶是脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，介导细胞外受体或热休克(heath shock)、或UV福射的信号转导。参考Sridhar等人的Pharmaceutical Research, 17:11 1345-1353 (2000) qMAP 激酶通过由双重特异性蛋白激酶包括酪氨酸激酶如生长因子对苏氨酸和酪氨酸的磷酸化而活化。已经证明细胞增殖和分化受多种MAP激酶级联的调节控制。参考Sridhar等人的Pharmaceutical Research, 17:111345-1353(2000)。因此，MAP激酶途径在许多疾病状态中起着重要作用。例如，已经表明MAP激酶的活性缺陷将会引起异常的细胞增殖和癌变。参考Hu等人的Ce I IGrowthDiffer.11:191-200(2000);以及 Das 等人的 Breast Cancer Res.Treat.40:141 (1996)。而且，MAP激酶活性还与II型糖尿病相关性胰岛素抗性有关。本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（I）的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1为取代或未取代的C1?6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C3?10环烷基、取代或未取代的C3?10杂环或取代或未取代的C3?10杂芳基；R2为氢、取代或未取代的C1?6烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C3?10环烷基、取代或未取代的C3?10杂环或取代或未取代的C3?10杂芳基；以及R3为被一个或多个卤素取代的芳基、或被一个或多个卤素取代的取代的C3?10杂芳基，其中所述芳基或C3?10杂芳基任选地还被一个或多个C1?6烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、氨基、烷氨基、羧基、氨基羰基、氰基、酰氨基、链烷磺酰氨基、四唑基、三唑基或咪唑基取代。FDA00002605868300011.jpg

【技术特征摘要】
2005.01.13 US 60/643,796;2005.08.19 US 60/709,9801.有式(I)的化合物:2.据权利要求1所述的化合物，其中R1为取代或未取代的芳基。3.据权利要求1所述的化合物，其中R1为取代或未取代的Cu烷基。4.据权利要求1所述的化 合物，其中R1为取代或未取代的C3_1(l环烷基。5.据权利要求1所述的化合物，其中R1为取代或未取代的C3_1(l杂环基。6.据权利要求1所述的化合物，其中R1为取代或未取代的C3_1(l杂芳基。7.据权利要求1所述的化合物，其中R1为取代的C3_1(l环烷基。8.据权利要求7所述的化合物，其中R1为被一个或多个CV6烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、氨基、烷氨基、羧基、氨基羰基、氰基、酰氨基、链烷磺酰氨基、四唑基、三唑基或咪唑基取代的C3,环烷基。9.据权利要求1所述的化合物，其中R2为取代或未取代的芳基。10.据权利要求1所述的化合物，其中R2为取代或未取代的Cu烷基。11.据权利要求1所述的化合物，其中R2为取代或未取代的C3_1(l环烷基。12.据权利要求11所述的化合物，其中R2为被一个或多个C^6烷基羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、氨基、烷氨基、羧基、氨基羰基、氰基、酰氨基、链烷磺酰氨基、四唑基、三唑基或咪唑基取代的环己基。13.据权利要求11所述的化合物，其中R2为被一个或多个C^6烷基羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、氨基、烷氨基、羧基、氨基羰基、氰基、酰氨基、链烷磺酰氨基、四唑基、三唑基或咪唑基取代的环戊基。14.据权利要求1所述的化合物，其中R2为取代或未取代的C3_1(l杂环基。15.据权利要求13所述的化合物，其中R2为取代或未取代的3-氧杂环丁基、3-四氢呋喃基、4-四氢吡喃基、4-哌啶基、4- (1-酰基)-哌啶基、4- (1-链烷磺酰基)哌啶基、3-吡咯烷基、3-(1-酰基)吡咯烷基和3-(1-链烷磺酰基)吡咯烷基。16.据权利要求13所述的化合物，其中R2为取代或未取代的含有硫的C3_1(l杂环基。17.据权利要求16所述的化合物，其中所述含硫的C3,杂环基为4-(1，1-二氧)硫代吡喃基或3-(1，1- 二氧)硫代呋喃基。18.据权利要求1所述的化合物，其中R2为取代或未取代的C3_1(l杂芳基。19.据权利要求1所述的化合物，其中R3为卤素取代的芳基。20.据权利要求19所述的化合物，其中R3为氟取代的芳基。21.据权利要求1所述的化合物，其中R3为卤素取代的杂芳基。22.据权利要求21所述的化合物，其中R3为氟取代的杂芳基。23.据权利要求1所述的化合物,其中R3为:24.据权利要求23所述 的化合物，其中X为F、Cl或Br。25.据权利要求23所述的化合物，其中m为1、2或3，乂为？或(:1。26.据权利要求23所述的化合物，其中m为2或3，至少有一个X为F，以及至少有一个X为Cl。27.据权利要求1所述的化合物，其选自:28.合物，其含有如权利要求1所述化合物和药学上可接受的载体。29.合物，其含有如权利要求1所述化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯或盐、碳酸酯或盐、酰脲或磷酸酯或盐前药，以及药学上可接受的载体。30.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗或预防对JNK的抑制有响应的疾病或病症的药物中的用途。31.据权利要求30所述的用途，其中的疾病为炎性疾病、代谢性疾病、癌症、心血管疾病、肾病、自体免疫性疾病、黄斑变性、缺血再灌注损伤、疼痛及疼痛相关综合征、与疾病相关的消瘦、与石棉相关的疾病或肺动脉高血压。32.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗或预防炎性疾病的药物中的用途。33.据权利要求32所述的用途，其中所述炎性疾病为哮喘、过敏性鼻炎、支气管炎、慢性阻塞...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗纳德·艾尔伯斯，莱蒂西亚·阿亚拉，史蒂文·S·克莱林，玛丽亚·M·德尔加多·米堤若斯，罗伯特·希尔格拉夫，赛伊·海德格，凯文·休斯，亚当·考伊斯，薇罗尼卡·普朗特维克拉尼斯基，梅格·麦卡里克，利萨·纳多尔尼，摩尔西·帕兰克，基兰·萨哈斯亚布赫，约翰·塞派泽，佐藤喜孝，玛丽亚·斯洛斯，伊莉斯·萨德贝克，乔纳森·赖特，安德鲁·G·科尔，伊恩·亨德森，
申请(专利权)人：西格诺药品有限公司，法马科皮亚公司，
类型：发明
国别省市：