5-氯-2,4-二羟基吡啶的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种5-氯-2,4-二羟基吡啶（吉莫斯特）的合成方法，包括以下步骤：（a）使式（I）化合物与氯化试剂在有机溶剂中在40℃～70℃下发生氯代反应，得到式（II）化合物；（b）使式（II）化合物在酸性条件的反应体系中，在70℃～90℃下发生水解反应、脱羧反应以及脱烷基反应，得到式（III）化合物5-氯-2,4-二羟基吡啶；其中，式（I）和式（Ii）中的R、R’独立地选自C1-C4烷基，优选甲基或乙基。本发明专利技术所公开的吉莫斯特的合成方法路线简短、操作简便、产率高，产品纯度好，易于实现工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学药物领域，更特别涉及一种作为二氢吡啶脱氢酶(DPD)抑制剂的5-氯-2,4- 二轻基批唳(吉莫斯特)的合成方法。
技术介绍
5-氯-2，4- 二羟基吡啶(吉莫斯特)是日本Taiho药品工业株式会社于1999年3月上市的口服抗肿瘤复方药“替吉奥“的组分之一。复方中替加氟、吉莫斯特和奥替拉西钾的组成摩尔比为1: 0.4: I。替加氟的活性代谢产物5-氟尿嘧啶在体内极不稳定，易被肿瘤组织和正常器官产生的二氢嘧啶脱氢酶(DPD)快速降解失活。而吉莫斯特是一种DPD的可逆竞争性抑制剂，能高效抑制肿瘤组织中DPD，从而减慢5-氟尿嘧啶的分解速度，延长5-氟尿嘧啶的作用持续时间。所以当吉莫斯特与替加氟联用时就能提高药物疗效。目前，吉莫斯特的合成路线主要有以下几种:(I)以4-硝基吡啶-N-氧化物为原料，经7步反应而得吉莫斯特(K0LDERCR，DENHHJ.Rec.Tray.Chim.1953.72(2) =285-295)。该合成路线冗长，总收率低，仅为 12%，不利于工业化生产。

【技术保护点】
一种5?氯?2,4?二羟基吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：（a）使式（????????????????????????????????????????????????）化合物与氯化试剂在有机溶剂中在40℃~70℃下发生氯代反应，得到式（）化合物；（b）使步骤（a）中所得到的式（）化合物在酸性条件的反应体系中，在70℃~90℃下发生水解反应、脱羧反应以及脱烷基反应，得到式（）化合物5?氯?2,?4?二羟基吡啶；?其中，式（）和式（）化合物中的R、R’独立地选自C1?C4烷基。834881dest_path_image001.jpg,546485dest_path_image002.jpg,473990dest_path_image002.jpg,675164dest_path_image003.jpg,258592dest_path_image004.jpg,570625dest_path_image001.jpg,555898dest_path_image002.jpg

【技术特征摘要】
1.一种5-氯-2，4- 二羟基吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤:Ca)使式(I)化合物与氯化试剂在有机溶剂中在40°C 70°C下发生氯代反应，得到式(II)化合物； (b)使步骤(a)中所得到的式(II)化合物在酸性条件的反应体系中，在70°C 90°C下发生水解反应、脱羧反应以及脱烷基反应，得到式(III)化合物5-氯-2，4- 二羟基吡啶；2.根据权利要求1所述的5-氯-2，4-二羟基吡啶的合成方法，其特征在于:R、R’独立地选自甲基或乙基。3.根据权利要求1或2所述的5-氯-2，4-二羟基吡啶的合成方法，其特征在于:在步骤(a)中，所述氯化试剂为N-氯代丁二酰亚胺。4.根据权利要求1所述的5-氯-2，4-二羟基吡啶的合成方法，其特征在于:在步骤Ca)中，所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环或三氯甲烷中的一种或几种。5.根据权利要求3所述的5-氯-2，4-二羟基吡啶的合成方法，其特征在于:在步骤Ca)中，所述式(I)化合物与N...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱勇，徐杰，吕敏杰，
申请(专利权)人：苏州昊帆生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：