本发明专利技术的一种1-(3-巯基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的合成方法包括以下工艺步骤：a.1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸与碳酸氢钠溶液反应，制得1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸钠；b.1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸钠与硫代硫酸钠反应合成Bunte盐；c.Bunte盐与硫化钠溶液反应，酸化，过滤，直接得到1-(3-巯基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的二硫化物固体；d.二硫化物固体用锌粉在硫酸溶液还原，萃取，重结晶，得到1-(3-巯基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸产品。本发明专利技术克服了原有工艺的产率低的缺点，很适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种化学药物的合成方法，具体地说是一种1-(3-巯基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的制备方法。
技术介绍
1-(3-巯基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸(俗名:卡托普利)是根据血管紧张素转化酶(ACE)的结构特点所研制开发的第一个口服有效的抑制类抗高血压药物，经药理研究证实，此化合物不仅体外抑制酶活性高，而且药代动力学性质好，是作用机理独特的新型抗高血压药物，并于1980年在德国首先上市。1-(3-巯基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的成功研发，极大地促进了非肽类血管紧张素转化酶抑制剂的开发，相继有依那普利，阿拉普利，西拉普利，雷米普利等多种新药上市，但是1-(3-巯基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸作为一种历史悠久的普利类降血压老药，具有起效快，降压平稳，远期疗效突出，价格低廉的优点，能为国内众多病人所接受，也是临床医生的首选药品之一，适用于治疗各种类型的高血压，同时,对心力衰竭和糖尿病，肾病也有良好的治疗效果。巯基化过程其实是含硫的亲核试剂与卤代酸盐的取代反应过程。常用的巯基化方法有硫氢化钠法，硫代硫酸钠法(Bunte盐法)，硫脲法，电化学还原法等。现有技术提供的巯基合成方法已不少，但对于合成1-(3-巯基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的专利，目前国内还没有相关报道。只有相关文献的报道，如赵若冬报道了采用Bunte盐法合成巯基乙酸的方法[参见1.赵若冬.Bunte盐法制备巯基乙酸实验合成新方法.兰州石化职业技术学院学报，2006，I]，但该方法合成1-(3-巯基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸，副反应多 ，难以控制，产率低；又如刘仁涌等报道了利用双氧水先将拆分得到的乙酰卡托普利二环己胺盐氧化为卡托普利的二硫化物[参见2.刘仁涌，陈玉彬.卡托普利制备的新方法.沈阳药科大学学报，1999，2]，再将其还原得到1-(3-巯基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸，但该方法反应时间长(9小时)，产率低(68.5%);又如刘仁涌，李慧琴等报道了采用三硫代碳酸钠制备1-(3-巯基-2-0_甲基丙酰基)-L-脯氨酸[参见3.刘仁涌，李慧琴，刘春庆，付君.卡托普利合成方法的改进.沈阳药科大学学报，1997，4]，但产率只有65.9%0现有工艺合成1-(3-巯基-2-D-甲基丙酰基)-L_脯氨酸的方法，其产率都低于70%,不利于提高该药品在市场中的竞争力。
技术实现思路
本专利技术提供了一种采用Bunte盐和硫化钠合成1_ (3_巯基-2_D_甲基丙酰基)-L-脯氨酸的新方法，这种方法反应条件温和，产率达80%以上，远高于现有工艺的产率。本专利技术的一种1-(3-巯基-2-D-甲基丙酰基)-L_脯氨酸的合成方法包括以下工艺步骤:a.1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷_2_羧酸与碳酸氢钠溶液反应，制得1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸钠；b.1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸钠与硫代硫酸钠反应合成Bunte盐；c.Bunte盐与硫化钠溶液反应，酸化，过滤，直接得到1_(3_巯基_2_D_甲基丙酰基)-L-脯氨酸的二硫化物固体；d.二硫化物固体用锌粉在硫酸溶液还原，萃取，重结晶，得到1-(3-巯基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸产品。上述步骤a中，1- (3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷_2_羧酸与碳酸氢钠溶液的摩尔比为1: 1，所述碳酸氢钠溶液的质量浓度为10-15%。反应温度为15-30°c，反应时间2-8分钟。上述步骤b中，1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸钠与硫代硫酸钠的摩尔比为I: 1-1.5，反应温度为70-80°C，反应1-2小时。上述步骤c中，Bunte盐与硫化钠溶液的摩尔比为1: 0.5-0.6,所述硫化钠溶液的质量浓度为10-15%，反应温度为15-30°C，反应时间15-25分钟，酸化是采用盐酸调节pH值为2-3。 上述步骤d中，二硫化物与锌粉的摩尔比为1: 2，二硫化物与硫酸溶液的摩尔比为1: 1.5，所述硫酸溶液的摩尔浓度为lmol/L ;还原反应温度为20_30°C，反应时间为1.5-2.0小时；萃取溶剂为乙酸乙酯；用乙酸乙酯-正己烷(体积比1:1)进行重结晶。本专利技术所述1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸与碳酸氢钠溶液的摩尔比为1:1，所述碳酸氢钠溶液的质量浓度为10-15%，反应温度为15-30°c，反应时间2-8分钟，生成1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸钠；将1-(3-溴-2-0-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸钠与硫代硫酸钠溶液反应，1-(3-溴-2-0_甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸钠与硫代硫酸钠固体的摩尔比为1: 1-1.5，反应温度为70-80°C，反应1-2小时，合成Bunte盐；将Bunte盐与硫化钠溶液反应，Bunte盐与硫化钠溶液的摩尔比为1: 0.5-0.6,硫化钠溶液的质量浓度为10-15%，反应温度为15-30°C，反应时间15-25分钟，反应完全后，用盐酸调节PH值为2-3酸化，过滤，直接得到1- (3-巯基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的二硫化物固体；将1-(3-巯基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的二硫化物固体用锌粉在硫酸溶液中还原，二硫化物与锌粉的摩尔比为1: 2，二硫化物与硫酸溶液的摩尔比为1: 1.5，所述硫酸溶液的摩尔浓度为lmol/L ;还原反应温度为20-30°C,反应时间为1.5-2.0小时，然后用乙酸乙酯萃取；最后用乙酸乙酯-正己烷(体积比1:1)重结晶。得到1-(3-巯基-2-D-甲基丙酸基)-L-脑氨酸广品。以浙江华海药业股份有限公司生产的1-(3-巯基-2-D-甲基丙酰基)-L_脯氨酸(CAS:6257-886-2，批号:2y01017_091002)为标准品制作红外吸收图谱，见图1，通过吸收峰频率确定其特征集团。将标准品红外吸收图谱与本专利技术制备的白色粉末产品的红外吸收谱图(图2)比对可知，本专利技术方法制备得到的白色粉末的特征基团吸收峰频率如2560CHT1处的巯基吸收峰，1740CHT1和1585CHT1处的羧基吸收峰，1470cm^处的吡咯烷吸收峰等的吸收峰频率与标准品的完全吻合，证明本专利技术所得的白色粉末为1-(3-巯基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸。再进一步对标准品(图3)和本专利技术方法制备得到的白色粉末(图4)的高效液相色谱图进行对比可知，二者的出峰时间完全吻合，证明本工艺的产品为1-(3-巯基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸。通过氧化还原滴定法测定卡托普利原料药的含[参见4.国家药典委员.中华人民共和国药典(第二部).北京:中国医药科技出版社，2010]，计算产品含量97.53%。本专利技术提供的合成1-(3-巯基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的方法，克服了原有工艺的产率低的缺点，很适合工业化生产。本专利技术工艺有如下显著优点:(I)本专利技术采用Bunte盐与硫化钠溶液反应，经酸化，可直接得到1_ (3_巯基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸二硫化物固体，操作简单，反应时间短，反应条件温和。(2)所得二硫化物反应2小时即可反应完全，且产率可达80%以上。下面结合附图和实施例对本专利技术作详细的说明附图说明图1是浙江华海药本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种1?(3?巯基?2?D?甲基丙酰基)?L?脯氨酸的合成方法，其特征是工艺步骤如下：a.1?(3?溴?2?D?甲基丙酰基)吡咯烷?2?羧酸与碳酸氢钠溶液反应，制得1?(3?溴?2?D?甲基丙酰基)吡咯烷?2?羧酸钠；b.1?(3?溴?2?D?甲基丙酰基)吡咯烷?2?羧酸钠与硫代硫酸钠反应合成Bunte盐；c.Bunte盐与硫化钠溶液反应，酸化，过滤，直接得到1?(3?巯基?2?D?甲基丙酰基)?L?脯氨酸的二硫化物固体；d.二硫化物固体用锌粉在硫酸溶液中还原，萃取，重结晶，得到1?(3?巯基?2?D?甲基丙酰基)?L?脯氨酸产品。
【技术特征摘要】
1.一种1-(3-疏基-2_D-甲基丙酸基)-L-脯氨酸的合成方法,其特征是工艺步骤如下: a.1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸与碳酸氢钠溶液反应，制得1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸钠； b.1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸钠与硫代硫酸钠反应合成Bunte盐； c.Bunte盐与硫化钠溶液反应，酸化，过滤，直接得到1-(3-巯基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸的二硫化物固体； d.二硫化物固体用锌粉在硫酸溶液中还原，萃取，重结晶，得到1-(3-巯基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸产品。2.根据权利要求书1所述的一种1-(3-巯基-2-0_甲基丙酰基)-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于:在步骤a中:1-(3-溴-2-0_甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸与碳酸氢钠溶液的摩尔比为1:1，所述碳酸氢钠溶液的质量浓度为10-15%。反应温度为15-30°C，反应时间2-8分钟。3.根据权利要求书1所述的一...
【专利技术属性】
技术研发人员：李海玲，张晓利，杨真，付林，徐勇，高中洪，
申请(专利权)人：华中药业股份有限公司，华中科技大学，
类型：发明
国别省市：
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