氘代杂环化合物激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了一类如分子式(I)所示的氘富集化的含有杂芳基的脲以及其在治疗蛋白激酶(例如VEGFR2、PDGFRβ、EphB4或c-Met)中介的病症中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氘代杂环化合物激酶抑制剂 相关专利申请此专利技术申请继承2010年9月I日申报的美国临时专利申请号61/379，109的优先权，其全部内容以整合的方式并入本专利技术申请书作为本申请书的一部分。 背景介绍蛋白激酶是人类酶蛋白的最大家族，有超过500个不同的蛋白成员组成。激酶在许多细胞基本生命过程中发挥着关键作用，包括但不局限于细胞增殖、存活、运动、形态发生、血管生成等方面。另外，多数激酶被发现参与许多病理过程，如癌症、自身免疫疾病、炎症性疾病、眼部疾病和心血管疾病等。通常情况下，激酶通过磷酸化信号通道的下游蛋白传递细胞-细胞之间或者细胞内的信号。下游蛋白被激活，这样信号就可以在信号级联中一步一步往下传递。在正常的生理条件下，这些信号转导通道在细胞中受到很好的调节。他们被适当的激活或者关闭，以此来对细胞内或者细胞间环境的变化做出反应。但是，在许多病理过程中，一个或多个信号转导通道经常表现得过于活跃，从而导致疾病的发生和发展。因此，使用化学或者生物制剂来抑制疾病中激酶的功能，以此来截断病理过程中的信号通道，就可以阻断或者减缓疾病的发展，从而获得针对相关病人的临床治疗效果。在许多与疾病相关的激酶中，受体酪氨酸激酶(例如c-Met (HGHSF的受体)、VEGFR(KDR，Flkl), PDGFR^和EphB4等)己经研究得比较多并认为这些激酶是治疗某些疾病(比如肿瘤、免疫和感染性疾病以及眼部疾病等)很有效的靶点。参见P.Carmeliet，Nature，2005,438:932-936; N.Ferrara 等，Nature, 2005,438:967-974; P.M.Comogl ο 等，NatureReviews:DrugDiscovery,2008，7:504-516.血管生成(angiogenesis)是指在己有血管的基础上生成新血管的过程，在许多病理过程中，例如肿瘤、慢性炎症、糖尿病性视网膜病变、牛皮癣、风湿性关节炎和黄斑变性坐寸，血管生成都发挥着重要的作用。抗血管生成治疗法是一种针对实体瘤以及其他和血管过多生成有关的疾病的有效治疗手段。从目前己获得批准的计对癌症的一系列抗血管生成抑制剂药物来看，如Bevacizumab、sorafenib以及sunitinib,其抗血管生成的临床效果越来越多的得到证实。参见M.AtkhS等，Discovery, 2006, 5:279-280; S.Wilhelm等，Nature Reviews..Drug Discovery, 2006,5:835-844.血管生成过程需要有多种血管生长调节因子以及各种类型的细胞共同参与。许多重要的血管生成调节因子己经被发现，例如VEGF、FGF和血管蛋白I和2 (angiopoiethl和2或Angl和Ang2)，他们与内皮细胞表达的相应的受体(依次为VEGFRs，FGFRs和Tiel，Tie2)相结合。血小板源生长因于(I3DGF)结合其受体I3DGFRa和TOGFRP，其中TOGFR a表达于分泌VEGF的血管基质细胞表面，而I3DGFRii则表达于血管周细胞核平滑肌细胞表面。以上各种分子包括VEGF、FGF、PDGF, VEGFRs, FGFRs, PDGFRs, Tiel和Tie2是多个不同信号通道的重要组分，这些信号通道共同调节生理和病理过程中的血管生成。在这些分子中，由VEGFR2介导的信号转导通道在肿瘤的血管生成过程中扮演着最为关键的角色。 许多针对单一血管生成信号通道组分分子如VEGF或FGF的单克隆抗体已经被研制出来并用于阻断血管生长过程，他们在临床前和临床中表现出延缓肿瘤生长的功效。但是，由于血管生成信号通道路径的冗余性，能同时阻断通道的多个组分而产生的抑制效果将优越于针对通道的单一组分而产生的抑制效果。因此，发展多元的小分子激酶抑制剂被认为能获得更佳的血管生成抑制效果。由于索拉非尼(sorafenib)和舒尼替尼(sunitinib)都能靶向抑制VEGFR2和roGFRP蛋白激酶，临床上用这两种药均已证实VEGFR2和/或TOGFRii激酶是治疗肿瘤疾病的有效靶点。参见M.Atkins等，同上；S.Wilhelm 等，同上。EphB4酪氨酸激酶是另一个能够通过和特异性配体Ephrin_B2结合并刺激血管生成过程从而进一步促进肿瘤细胞生长的细胞表面受体。EphB4在乳腺癌和其他癌症例如前列腺癌和胃癌等的血管生成过程中发挥着重要的作用。EphB4通过和其天然配体Ephrin-B2的结合，除了能在肿瘤血管形成过程中被激活外，在胚胎发育功能性血管生成的过程中，EphB4也能够被激活。抑制各种肿瘤细胞中EphB4的活性就能够抑制成人血管的新生；用多克隆抗体来干扰EphB4和其受体Ephrin-B2的结合也同样能抑制肿瘤细胞的生长。因此，很多实验结果表明EphB4也可以作为治疗肿瘤这类疾病的有效靶标。参见M.Heroult等，Exp Cell Res, 2006，312:642-650;N.EBPasquale等，Cell, 2008，133:38-52;Z.Kertesz等，Blood, 2006，107:2330-2338。大量的证据表明c-Met是癌症治疗中正在兴起的靶点之一。见，如Knudsen，B.S.等，Current Opinion in Genetics&Development, 2008，18:87-96。c_Met 酪氨酸激酶也是细胞表面受体，能够被肝细胞生长因子/散射因子(HGF/SF)激活，其信号通路的激活将导致广泛的不同的细胞应答，包括但不局限于增殖，存活，血管形成，伤口愈合，组织重生，分生，运动及侵袭等。参见P.M.Comoglio等，同上；and S.Benvenuti等，J.CellularPhysiology, 2007, 2 13:316-325。c-Met作为一个原癌基因，在许多类型的肿瘤中均能发现c-Met基因的扩增，过度表达，变异或者异常激活，表明它在肿瘤生长，侵袭和转移过程中起着一定的作用。在对EGFR治疗而产生耐受性的实体瘤中能够发现c-Met是过度激活的，提示c-Met激活是EGFR信号通路的一个代偿途径(参见G.A.Smolen等，Proc.Natl Acad.Sc1.USA, 2006，103:2316-2321;B.Lutterbach 等，Cancer Res.，2007，67:2081 - 2088)。因此在那些完全或部分由c-Met启动的肿瘤中，抑制c-Met及其信号通路被认为可能是治疗实体瘤的有效途径(参见G.A.Smolen等，同上)。此项专利技术专利提供了能针对一个或多个蛋白激酶(例如VEGFR2、PDGFR^、EphB4和c-Met)的小分子药物，能抑制其信号转导途径，而这些信号转导途径则是和由一个或多个激酶介导的疾病相关的。这样一来，本专利技术专利提供了除现有治疗方式以外的另一个治疗选择，也许能获得比现有治疗方式更好的临床疗效。 本
技术实现思路
的简要描述元素周期表中的大部分元素在自然界中是以同位素混合物的形式存在的，这是本领域普通技术人员公知的常识。例如，氢元素在自然中由氕(H或1H)、氘(D或2H)以及痕量的氚(T或3H)组成。氕是最本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.09.01 US 61/379,1091.一种如分子式I所示的化合物及其药学上可接受的盐，2.一种如权利要求1所述的化合物，其中X、Y、Z、V和U各自独立地是C-R1:3.—种如权利要求2所述的化合物，其中L’是一个共价键。4.一种如权利要求2所述的化合物，其中Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R6基团取代。5.一种如权利要求4所述的化合物，其中Ar被一个或者多个独立的R6基团取代，并且至少一个R6基团是氣富集的Cu烧基、氣富集的C3_12环烧基、氣富集的C3_12杂环烧基、氣富集的C^8烷基-O-、氘富集的C3_12环烷基-O-或者氘富集的c3_12杂环烷基-0-，上述任意基团均可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。6.一种如权利要求2所述的化合物，其中L包含I至4个碳原子，并且L可以选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。7.—种如权利要求6所述的化合物，其中L包含I或2个碳原子，并且L可以选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。8.—种如权利要求7所述的化合物，其中L包含I个碳原子，并且L可以选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。9.一种如权利要求7所述的化合物，其中L是-CHD-或-⑶2ra2-。10.一种如权利要求7所述的化合物，其中L是-CH2- ；Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且Ar被一个或多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氘富集的Q_8烷基、氘富集的C3_12环烷基、氘富集的C3_12杂环烷基、氘富集的Ci_8烷基-O-、氘富集的C3_12环烷基-O-或氘富集的C3_12杂环烷基-0-，上述任意基团均可选择性地被一个或者多个独立的Q2基团取代。11.一种如权利要求2所述的化合物，其中A是Al-a、Al_b、Al_c、Al_d、Al_e、Al_f、Al_g、Al_h、Al_1、A2_a、A2_b、A2_c、A2_d、A2_e、A2_f 或 A2_g:12.一种如权利要求11所述的化合物，其中六是八1-&、41-13 41-(1、41-6 411、42-&、A2-b、A2-d或A2-e，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。13.一种如权利要求12所述的化合物，其中A是Al-a、Al-b、Al-d、Al-g、A2-a或A2_d，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。14.一种如权利要求2所述的化合物，其中L’是一个共价键;Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R6基团取代；L包含I至4个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代4是八1-&41-13、Al-C-, Al-d> Al-θ> Al-f > Al-g> Al-h> Al-1 > A2_a、A2_b、A2_c、A2_d、A2_e、A2—f 或 A2_g，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。15.一种如权利要求14所述的化合物，L包含I或2个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代；A是Al-a、Al-b、Al_d、Al_e、Al_g、A2-a、A2-b、A2-d或A2-e，上述任意基团可选择性地被一个或者多个独立的R5基团取代。16.一种如权利要求15所述的化合物，其中L是-CHD-或-⑶WD2- ；A是Al_a、Al-b、Al-d、Al-g、A2-a或A2_d，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。17.—种如权利要求15所述的化合物，其中L是-CH2- ；Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且被一个或多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氘富集的CV8烷基、氘富集的C3_12环烷基、氘富集的C3_12杂环烷基、氘富集的Ci_8烷基-O-、氘富集的C3_12环烷基-O-或者氘富集的C3_12杂环烷基-O-，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。18.一种如权利要求1所述的化合物，其中E是El或E2 ;Y是N ;Χ、Ζ、V和U各自独立选自C-R1:19.一种如权利要求18所述的化合物，其中L’是一个共价键。20.—种如权利要求18所述的化合物，其中Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R6基团取代。21.—种如权利要求20所述的化合物，其中Ar被一个或多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氣富集的Cu烧基、氣富集的C3_12环烧基、氣富集的C3_12杂环烧基、氣富集的C^8烷基-O-、氘富集的C3_12环烷基-O-或氘富集的c3_12杂环烷基-O-，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。22.—种如权利要求18所述的化合物，其中L包含I至4个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。23.—种如权利要求22所述的化合物，其中L包含I或2个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。24.一种如权利要求23所述的化合物，其中L包含I个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。25.—种如权利要求23所述的化合物，其中L是-CHD-或26.—种如权利要求23所述的化合物，其中L是-CH2- ；Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且被一个或多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氘富集的CV8烷基、氘富集的C3_12环烷基、氘富集的C3_12杂环烷基、氘富集的Ci_8烷基-O-、氘富集的C3_12环烷基-O-或氘富集的C3_12杂环烷基-O-，上述任意基团均可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。27.一种如权利要求 18 所述的化合物，A选自 Al-a、Al-b、Al-c、Al-d、Al-e、Al-f、Al-g、Al_h、Al_1、A2_a、A2_b、A2_c、A2_d、A2_e、A2_f 或 A2_g:28.一种如权利要求27所述的化合物，其中A是Al-a、Al-b, Al-d, Al_e、Al_g、A2_a、A2-b、A2-d或A2-e，上述任意基团都可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。29.一种如权利要求28所述的化合物，其中A是Al-a、Al-b、Al-d、Al-g、A2-a或A2_d，上述任意基团都可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。30.一种如权利要求18所述的化合物，其中L’是一个共价键;Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且可选择性地被一个或多个独立的R6基团取代；L包含I至4个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代；A是Al-a、Al-b、Al_c、Al-d> Al-θ> Al-f > Al-g> Al-h> Al-1 > A2_a、A2_b、A2_c、A2_d、A2_e、A2—f 或 2_g，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。31.一种如权利要求30所述的化合物，其中L包含I或2个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代；A是Al-a、Al-b、Al-d、Al_e、Al_g、A2-a、A2-b、A2-d或A2-e，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。32.—种如权利要求31所述的化合物，其中L是-CT2-、-CHD-或-CT2CT2- ；A是Al_a、Al-b、Al-d、Al-g、A2-a或A2_d，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。33.一种如权利要求31所述的化合物，其中L是-CH2- ；Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且被一个或多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氘富集的CV8烷基、氘富集的C3_12环烷基、氘富集的C3_12杂环烷基、氘富集的Ci_8烷基-O-、氘富集的C3_12环烷基-O-或氘富集的C3_12杂环烷基-O-，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。34.一种如权利要求1所述的化合物，其中Z是N ;X、Y、V和U各自独立地选自C-R1:35.一种如权利要求34所述的化合物，其中L’是一个共价键。36.一种如权利要求34所述的化合物，其中Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R6基团取代。37.一种如权利要求36所述的化合物，其中Ar被一个或多个独立的R6基团取代,至少一个R6基团是氣富集的Ck烧基、氣富集的C3_12环烧基、氣富集的C3_12杂环烧基、氣富集的C1-S烧基-O-、氣富集的C3_12环烧基H3-或氣富集的C3_12杂环烧基-O-,上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。38.一种如权利要求34所述的化合物，其中1包含1至4个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。39.一种如权利要求38所述的化合物，其中1包含I或2个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。40.一种如权利要求39所述的化合物，其中1包含1个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。41.一种如权利要求39所述的化合物，其中L是-CHD-或42.一种如权利要求39所述的化合物，其中L是-CH2- ；Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且被一个或多个独立的R6基团取代；至少一个R6基团是氘富集的C^8烷基、氘富集的C3_12环烧基、氣富集的c3_12杂环烧基、氣富集的CV8烧基-O-、氣富集的c3_12环烧基-O-或氣富集的c3_12杂环烷基-0-，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。43.一种如权利要求34所述的化合物，其中A是Al-a、Al-b, Al_c、Al-d, Al_e、Al_f、Al_g、Al_h、Al_1、A2_a、A2_b、A2_c、A2_d、A2_e、A2_f 或 A2_g:44.一种如权利要求43所述的化合物，其中A是Al-a、Al-b, Al-d, Al_e、Al-g、A2_a、A2-b、A2-d或A2-e，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。45.一种如权利要求44所述的化合物，其中A是Al-a、Al-b、Al-d、Al-g、A2-a或A2_d，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。46.一种如权利要求34所述的化合物，其中L’是一个共价键；Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且可选择性地被一个或多个独立的R6基团取代；L包含I至4个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代；A是Al-a、Al-b、Al_c、Al-d> Al-θ> Al-f > Al-g> Al-h> Al-1 > A2_a、A2_b、A2_c、A2_d、A2_e、A2—f 或 A2~g,上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。47.一种如权利要求46所述的化合物，其中L包含I或2个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代；A是Al-a、Al-b、Al-d、Al_e、Al-g、A2-a、A2-b、A2-d或A2-e，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。48.一种如权利要求47所述的化合物，其中L是-CHD-或-OTfD2- ；A是Al_a、Al-b、Al-d、Al-g、A2-a或A2_d，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。49.一种如权利要求47所述的化合物，其中L是-CH2- ；Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且被一个或多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氘富集的CV8烷基、氘富集的C3_12环烷基、氘富集的C3_12杂环烷基、氘富集的Ci_8烷基-O-、氘富集的C3_12环烷基-O-或氘富集的C3_12杂环烷基-0-，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。50.一种如权利要求1所述的化合物，其中X是N ;Y，Z和V各自独立地选自C-R1:51.—种如权利要求50所述的化合物，其中L’是一个共价键。52.一种如权利要求50所述的化合物，其中Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且可选择性地被一个或多个独立的R6基团取代。53.—种如权利要求50所述的化合物，其中Ar被一个或多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氣富集的Cu烧基、氣富集的C3_12环烧基、氣富集的C3_12杂环烧基、氣富集的C^8烷基-O-、氘富集的C3_12环烷基-O-或氘富集的c3_12杂环烷基-O-，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。54.一种如权利要求50所述的化合物，其中L包含I至4个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。55.一种如权利要求54所述的化合物，其中L包含I或2个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。56.一种如权利要求55所述的化合物，其中L包含I个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。57.一种如权利要求55所述的化合物，其中L是-CHD-或58.一种如权利要求55所述的化合物，其中L是-CH2- ；Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且被一个或多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氘富集的CV8烷基、氘富集的C3_12环烷基、氘富集的C3_12杂环烷基、氘富集的Ci_8烷基-O-、氘富集的C3_12环烷基-O-或氘富集的C3_12杂环烷基-O-，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。59.一种如权利要求50所述的化合物，其中A是Al-a、Al-b, Al_c、Al-d, Al_e、Al_f、Al_g、Al_h、Al_1、A2_a、A2_b、A2_c、A2_d、A2_e、A2_f 或 A2_g:60.一种如权利要求59所述的化合物，其中A是Al-a、Al-b, Al-d, Al_e、Al-g、A2_a、A2-b、A2-d或A2-e，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。61.一种如权利要求60所述的化合物，其中A是Al-a、Al-b、Al-d、Al-g、A2-a或A2_d，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。62.一种如权利要求50所述的化合物，其中L’是一个共价键;Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且可选择性地被一个或多个独立的R6基团取代；L包含I至4个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代；A是Al-a、Al-b、Al_c、Al-d> Al-θ> Al-f > Al-g> Al-h> Al-1 > A2_a、A2_b、A2_c、A2_d、A2_e、A2—f 或 A2~g,上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。63.一种如权利要求62所述的化合物，其中L包含I或2个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代；A是Al-a、Al-b、Al-d、Al_e、Al-g、A2-a、A2-b、A2-d或者A2_e，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。64.一种如权利要求63所述的化合物，其中L是-CHD-或-OTfD2- ；A是Al_a、Al-b、Al-d、Al-g、A2-a或A2_d，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。65.一种如权利要求63所述的化合物，其中L是-CH2- 41*是(:6_12芳基或C5_12杂芳基，并且被一个或者多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氘富集的C^8烷基、氘富集的C3_12环烷基、氘富集的C3_12杂环烷基、氘富集的Ci_8烷基-O-、氘富集的C3_12环烷基-O-或氘富集的C3_12杂环烷基-O-，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。66.一种如权利要求1所述的化合物，其中X和Z是N ;Y和V各自独立地选自C-R1:67.—种如权利要求66所述的化合物，其中L’是一个共价键。68.一种如权利要求66所述的化合物，其中Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R6基团取代。69.一种如权利要求66所述的化合物，其中L包含I至4个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。70.—种如权利要求69所述的化合物，其中L包含I或2个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代。71.—种如权利要求70所述的化合物，其中L包含I个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的Rw基团取代。72.一种如权利要求70所述的化合物，其中L是-CHD-或73.—种如权利要求69所述的化合物，其中L是-CH2- ；Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基， 并且被一个或多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氘富集的CV8烷基、氘富集的C3_12环烧基、氣富集的C3_12杂环烧基、氣富集的Ck烧基_0_、氣富集的C3_12环烧基-O-或氘富集的C3_12杂环烷基-O-，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。74.一种如权利要求66所述的化合物，其中A是Al-a、Al-b, Al_c、Al-d, Al_e、Al_f、Al_g、Al_h、Al_1、A2_a、A2_b、A2_c、A2_d、A2_e、A2_f 或 A2_g:75.一种如权利要求74所述的化合物，其中A是Al-a、Al-b, Al-d, Al_e、Al-g、A2_a、A2-b、A2-d或A2-e，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。76.一种如权利要求75所述的化合物，其中A是Al-a、Al-b、Al-d、Al-g、A2-a或A2_d，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。77.—种如权利要求66所述的化合物，其中L’是一个共价键;Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且可选择性地被一个或多个独立的R6基团取代；L包含I至4个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代；A是Al-a、Al-b、Al_c、Al-d> Al-θ> Al-f > Al-g> Al-h> Al-1 > A2_a、A2_b、A2_c、A2_d、A2_e、A2—f 或 A2~g,上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。78.—种如权利要求77所述的化合物，其中L包含I或2个碳原子并且可选择性地被氘富集化和可选择性地被一个或多个独立的R3基团取代；A是Al-a、Al-b、Al-d、Al_e、Al-g、A2-a、A2-b、A2-d或A2-e，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。79.一种如权利要求77所述的化合物，其中L是-CHD-或-OTfD2- ；A是Al_a、Al-b、Al-d、Al-g、A2-a或A2_d，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的R5基团取代。80.一种如权利要求78所述的化合物，其中L是-CH2- ；Ar是C6_12芳基或C5_12杂芳基，并且被一个或多个独立的R6基团取代，其中至少一个R6基团是氘富集的CV8烷基、氘富集的C3_12环烷基、氘富集的C3_12杂环烷基、氘富集的Ci_8烷基-O-、氘富集的C3_12环烷基-O-或氘富集的C3_12杂环烷基-O-，上述任意基团可选择性地被一个或多个独立的Q2基团取代。81.—种如权利要求1所述化合物，该化合物是: 1-[1_[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-苯基脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氟苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氟苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氯苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氯苯基)脲； 1-[1_[二氣代(IH-卩比咯[2,3-b]卩比唳-3-基)甲基]Π引哚-4-基]-3-(4-氯苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-溴苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-溴苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-溴苯基) 脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-甲基苯基) 脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲氧基苯基)服;1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)服;1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)服; 1-[1_[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氰基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-`基]-3-(5-甲基-2-甲氧基苯基)服； 1-[1_[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]B引哚-4-基]-3-(2、5_ 二甲氧基苯基)服;1-[1-[二氘代(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(5-三氟甲基-2-甲氧基苯基)服； 1-[1_[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)服;1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-氯苯基)脲； 1-[1-[ 二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-溴苯基)服；或 1-[1_[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-三氟甲基-5-甲基苯基)脲。82.—种如权利要求1所述化合物，该化合物是: 1-[1_[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-苯基脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氟苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氟苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氟苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-氯苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-氯苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-氯苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-溴苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-溴苯基)脲； 1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-溴苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-甲基苯基)脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-甲基苯基) 脲；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(2-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(3-甲氧基苯基)服；1-[1-[二氘代(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)甲基]吲哚-4-基]-3-(4-甲氧基苯基)服；1-[1...

【专利技术属性】
技术研发人员：江山，高小勇，王其杉，
申请(专利权)人：苏州爱斯鹏药物研发有限责任公司，
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国别省市：