用作激酶抑制剂的环醚化合物制造技术

本发明专利技术提供如本文所描述的式(I)的化合物；或其药学可接受的盐。本发明专利技术还提供包含式I的化合物的制剂，及使用这样的化合物来治疗由原病毒整合的Maloney激酶(PIM激酶)、GSK3、PKC、KDR、PDGFRa、FGFR3、FLT3或cABL介导的疾病或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及蛋白激酶抑制剂的新化合物，及所述新化合物的互变异构体和立体异构体，及其药学可接受的盐、酯、代谢产物或前药，以及所述新化合物与药学可接受的载体的组合物。本专利技术还涉及所述新化合物单独或与至少一种另外的治疗剂联合使用来预防或治疗多种病症包括癌症的用途。专利技术背景 蛋白激酶组成一个结构上相关的酶的大家族，其负责控制细胞内多种信号转导过程(Hardie, G 和 Hanks, S.The Protein Kinase Facts Book, land II, Academic Press,San Diego,加利福尼亚:1995)。由于它们结构和催化功能的保守性,蛋白激酶被认为由共同的原始基因进化而来。几乎所有的激酶包含类似的250-300个氨基酸的催化域。根据它们磷酸化的底物(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂类等)可以将激酶分类成不同家族。通常相应于每个激酶家族的序列模体已经得到鉴定(参见例如Hanks，S.K., Hunter, T.，FASEB J.1995，9，576-596 ;Knighton 等人，Science 1991，253，407-414 ;Hiles 等人，Cell 1992，70，419-429 ;Kunz 等人，Cell 1993，73，585-596 ;Garcia_Bustos 等人，EMBO J.1994，13，2352-2361)。通常，蛋白激酶通过影响核苷三磷酸向蛋白质受体(其参与信号传导途径)的磷酰基转移来介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件用作分子开/关功能，其可以调控或调节靶蛋白的生物功能。这些磷酸化事件响应于多种细胞外刺激和其它刺激而最终触发。此类刺激的实例包括环境和化学应激信号(例如渗透性休克、热休克、紫外辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如白介素-1 (IL-1)和肿瘤坏死因子-a (TNF- α ))以及生长因子(例如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可能影响一种或多种与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调节相关的细胞响应。很多疾病与上述蛋白激酶介导的事件触发的异常细胞响应相关。这些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病和激素相关疾病。因此，需要在药物化学上付出大量努力，以发现能有效作为治疗药物的蛋白激酶抑制剂。糖原合成酶激酶3 (GSK3)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，它的两种同工型，α和β已被识别。Woodgett, Trends Biochem.Sc1.,16:177-81 (1991)。两种 GSK3 同工型在静息细胞中具有组成性活性。GSK3最初作为一种通过直接磷酸化抑制糖原合酶的激酶被识别。当胰岛素被激活，GSK3将失活，因此令糖原合成酶活化及提供其他可能的胰岛素依赖性事件例如葡萄糖转运。接着，已显示其他生长因子(如胰岛素)信号通过受体酪氨酸激酶(RTK)灭活GSK3的活性。这样的信号分子的实例包括IGF-1和EGF。Saito等人，Biochem.J.，303:27-31 (1994) ；ffelsh 等人，Biochem.J.294:625-29 (1993)；和 Cross 等人，Biochem.J.,303:21-26(1994)。抑制GSK3活性的试剂在治疗由GSK3活性介导的病症中有用。此外，GSK3的抑制模拟了生长因子信号转导途径的活化，因此GSK3抑制剂在治疗所述途径不够有效的疾病中有用。可用GSK3抑制剂治疗的疾病的实例描述于下文中。糖尿病是一种严重的代谢疾病，其定义为存在长期升高的血糖水平(高血糖症)。这种高血糖状态是肽类激素胰岛素的相对或绝对缺乏的结果。胰岛素由胰腺的β细胞产生和分泌。据报道胰岛素促进葡萄糖利用、蛋白质合成以及形成和储存作为糖原的碳水化合物能量。葡萄糖作为糖原，一种聚合的葡萄糖形式储存在机体中，其可被转化回葡萄糖以满足代谢需要。在正常情况下，胰岛素以基础速率分泌并在葡萄糖刺激后以提高的速率分泌，其均通过将葡萄糖转化为糖原来保持体内代谢稳态。术语糖尿病包括几种不同的血糖过多的状态。这些状态包括I型(胰岛素依赖型糖尿病或IDDM)和2型(非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)糖尿病。存在于I型糖尿病个体中的高血糖症与不足以保持生理范围内的血糖水平的胰岛素水平的缺乏、降低或不存在有关。传统上，一般经肠胃外途径通过施用替代剂量的胰岛素来治疗I型糖尿病。因为GSK3抑制可刺激胰岛素依赖的过程，其因此在治疗I型糖尿病中有用。2型糖尿病是一种日益增长的老龄化流行病。其最初以对胰岛素降低敏感性和在循环中的胰岛素浓度代偿性升高为特征，需要所述代偿性升高以保持正常的血糖水平。通过增加胰腺β细胞的分泌引起增加的胰岛素水平，且得到的高胰岛素血症与糖尿病的心血管并发症有关。由于胰岛素抵抗变严重，对胰腺β细胞的需求稳定增加直至胰腺不再能够提供足够的胰岛素水平，结果是血液中的葡萄糖水平升高。最终，发生明显的高血糖症和高脂血症，导致与糖尿病相关的破坏性的长期并发症，包括心血管疾病、肾衰竭和失明。引起2型糖尿病的确切机理未知，但其导致葡萄糖转运至骨骼肌受损并增加肝葡萄糖生产，以及不足的胰岛素反应。饮食调节往往是无效的，因此大多数患者最终需要药物干预以助于防止和/或减慢所述疾病的并发症进程。许多患者可用已有的许多口服抗糖尿病药物包括磺酰脲类中的一种或多种进行治疗，以增加胰岛素分泌。磺酰脲药物的实例包括用于抑制肝葡萄糖产生的二甲双胍和胰岛素增敏剂曲格列酮。尽管使用这些药剂，但是30-40 %的糖尿病患者不能通过使用这些药物进行充分控制并需要皮下的胰岛素注射液。此外，这些疗法中的每一种都具有关联的副作用。例如，磺酰脲类会引起低血糖症，曲格列酮会引起严重的肝毒性。目前，需要用于治疗前驱糖尿病患者和糖尿病患者的新的和改进的药物。如上所述，GSK3抑制刺激了胰岛素依赖性的进程并因此导致在治疗2型糖尿病中有用。使用锂盐获得的最新数据提供了用于该主张的证据。所述锂离子最近已被报导抑制GSK3活性。Klein等人，PNAS 93:8455-9(1996)。从1924年起，锂已被报导具有抗糖尿病效应包括降低血糖水平、增加糖原摄取、增强胰岛素的效能、上调葡萄糖合酶活性和刺激皮肤、肌肉和脂肪细胞中的糖原合成的能力。然而，锂还未被广泛接受用于GSK3活性的抑制，可能是因为其被记录的效应是针对分子靶而非GSK3。嘌呤类似物5-碘杀结核菌素也是一种GSK3抑制剂，在大鼠肝细胞中也通过胰高血糖素和加压素刺激糖原合成和拮抗糖原合酶的失活。Fluckiger-1sler 等人，Biochem J 292:85-91(1993);和 Massillon 等人，Biochem J 299:123-8 (1994)。然而，也已证明该化合物抑制其他丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶。Massillon 等人，Biochem J 299:123-8(1994)。糖尿病患者管理中的主要目标之一是实现血糖水平尽可能接近正常。通常，获得正常的餐后血糖水平比令空腹高血本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.06 US 61/361,7551.式I的化合物，或其药学可接受的盐，2.权利要求1的化合物，其中X1为N且X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4。3.权利要求1的化合物，其中X2为N且X1为CR1，X3为CR3且X4为CR4。4.权利要求1的化合物，其中X3为N且X1为CR1，X2为CR2且X4为CR4。5.权利要求1的化合物，其中X4为N且X1为CR1，X2为N且X3为CR3。6.权利要求1的化合物，其中X1为N且X2为CR2，X3为N且X4为CR4。7.权利要求1的化合物，其中: X1表示CR1 ； X2表示CR2 ； X3表示CR3 ;且X4表示CR4。8.权利要求1的化合物，其中Y选自四氢吡喃、二噁烷、二氧戊环、二氢-2H-吡喃、四氢呋喃、二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮、5-亚甲基四氢-2H-吡喃-4-醇、3，4- 二氢-2H-吡喃-4-醇和2H-吡喃-4 (3H)-酮，其中每个所述Y基团独立地被R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中至少一个取代。9.权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物，其中R5选自吡唆、吡嗪、嘧唆、三嗪和噻唑，其中每个所述R5基团被一至三个选自R18、R19和R2q的取代基取代。10.权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物，其中R7表示H、三氟甲基、三氟乙基、D、氟、甲基或乙基。11.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8 或 9 的化合物，其中 R8、R9、R1C1、R11、R12、R13、R14 和 R15 独立地选自H、羟基、D、羟基甲基、Cl、氯甲基、F、甲基、乙基、氨基、亚乙基、氧代、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、氰基和氰基甲基；或者，R8、R9、R1Q、Rn、R12、R13、R14和R15中的任意两个与它们连接的碳原子可共同形成C3_8-环烷基或C3_8-杂环烷基。12.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的化合物，其中R18、R19和R2ci独立地选自H、苯基、卩比唆、噻唑、喃唆、卩比嗪、咕嗪、氨基、氰基、齒素、C3_6-环烷基或C3_6-杂环烷基和Cu-烷基，其中所述苯基、吡啶、噻唑、嘧啶、吡嗪、哒嗪、氨基、C3_8-环烷基或C3_6-杂环烷基和CV4-烷基进一步被R21、R22和R23中至少一个取代；且 R21、R22和R23独立地选自卤素、Cp4-烷基、羟基、氨基、CN、NO2、H、C00H、CONH-C1^4烷基、CO-NH-C3^4-支链烷基、OCh-烷基和OCh2-卤代烷基。13.权利要求1的化合物，其为式IA或IB:14.权利要求13的化合物，其中Z1为N，或Z1为C-Y，其中Y为H、F或CN。15.权利要求13或14的化合物，其中R2tl为H或NH2。16.权利要求13或14或15的化合物，其中R3°为H。17.权利要求13-16中任一项的化合物，其中Ar为未取代的苯基或者Ar为2-氟苯基或2，6-二氟苯基，其任选地被一或两个选自下述的另外的基团取代滷素、C1^4烷基、CV4烷氧基、CV4卤代烷基、CN、CONR2、0H、-NRC (O) R、羟基取代的C^4烷基、二羟基取代的Ch烷基、-S02R、-SR或式-(CH2)1^-OR的基团，或者两个这样的基团可连接在一起以形成与Ar稠合且含有最多2个选自N、O和S的杂原子作为环原子的5-6元任选取代的环； 其中每个R独立地为H或Cy烷基，且其中在相同或相邻连接的原子上的两个R可连接在一起以形成含有最多2个选自N、0和S的杂原子作为环原子的5-6元环。18.权利要求17的化合物，其中R1Q、Rn、R12、R13、R14和R15中的至少两个选自_0Η、ΝΗ2、Me 和 Et 。19.权利要求13的化合物，其为式IA，或IB’的化合物:20.权利要求19的化合物，其具有下式:21.式II的化合物，或其药学可接受的盐，22.权利要求21的化合物，其中: Y表示四氢吡喃或二氢吡喃，其中每个所述Y基团被R7、R8HR1 W3、R14和R15中的至少一个取代； R7选自甲基、H、D和三氟甲基；且 R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15在每次出现时独立地选自H、羟基、D、羟基-甲基、Cl、氯甲基、F、甲基、乙基、氨基、亚乙基、氧代、氰基、羟甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基和氰基-甲基；或者，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·比尔热，Y·丁，W·韩，M·林德瓦尔，G·A·尼西古其，A·里科，A·史密斯，H·塔纳，万里凤，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：
国别省市：