氟喹诺酮类药物的药效预测模型的应用制造技术

一种氟喹诺酮类药物的药效预测模型的应用，包括：用Accelrys?Discovery?Studio软件计算新氟喹诺酮的分子描述符；根据分子描述符选出4个细菌特异的药动－药效指标预测模型；选出1个细菌通用的定量构效关系模型；选出1个药效－结构预测模型；用杠杆值检验判断需要预测的新氟喹诺酮是否在杠杆值的预测范围3*p/n之内；如果新氟喹诺酮在杠杆值的预测范围3*p/n之内，用分子描述符代入模型进行预测；将不同初始体温、剂量代入药效－结构预测模型中预测体温随治疗天数变化的趋势。本发明专利技术与结构相结合，能够用在药物筛选或结构优化等研发初期，可以为临床给药方案提供参考，使大量的已开发的氟喹诺酮药物的药效信息能够得到应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药效预测模型。特别是涉及一种氟喹诺酮类药物的药效预测模型的应用。
技术介绍
氟喹诺酮类药物是第三大类抗菌药物，具有活性较强、抗菌谱广、生物利用度高的特点。为了缩短研发周期、节约成本，基于模型的药物研发模式贯穿了目前的氟喹诺酮类药物的研发过程。氟喹诺酮类药物在研发初期的筛选或结构优化时常用的方法是定量构效关系模型。定量构效关系研究的是化合物的结构信息与活性之间的相关关系，并用结构信息预测化合物的活性。Kumar等建立了含C-7哌嗪基的氟喹诺酮针对金黄色葡萄球菌MTCC1430、枯草杆菌MTCC2423、大肠杆菌MTCC739的定量构效关系模型。Abdel-Aziz等用建立了含砷磺酰基的氟喹诺酮针对金黄色葡萄球菌ATCC29213、枯草杆菌ATCC10400、大肠杆菌ATCC25922、铜绿假单胞菌ATCC27853的定量构效关系模型。此类研究活性的指标大部分为log (1/MIC)，只考虑了药物的抗菌作用，并没有考虑药物在体内的药代动力学，更没有考虑其体内药效。在临床试验过程中，药效模型经常用来寻找最优剂量、比较治疗方案间的药效、选择给药方案、寻找fAUC/MIC的阈值等。Stergiopoulou等人用sigmoid Emax模型考察脱氧胆酸盐两性霉素B、环丙沙星、人中性粒细胞之间的相互作用。Andraud等人用time_kill曲线预测了马波沙星对中度耐药的大肠杆菌随时间的杀菌效果。这些药效模型信息量大，可以为临床给药方案提供参考，但是并没有与结构相结合，无法说明哪些结构影响了临床疗效，因此无法用在药物筛选或结构优化等研发初期，使大量的已开发的氟喹诺酮药物的药效信息无法得到应用。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是，提供一种能够预测针对金黄色葡萄球菌ATCC29213、粪肠球菌 ATCC29212、大肠杆菌 ATCC25922、铜绿假单胞菌 ATCC27853 的 fAUC24/MIC及平均水平的fAUC24/MIC以及服用氟喹诺酮类药物后体温下降趋势的氟喹诺酮类药物的药效预测模型的应用。本专利技术所采用的技术方案是一种氟喹诺酮类药物的药效预测模型的应用，包括如下步骤I)用Accelrys Discovery Studio软件计算新氟喹诺酮的分子描述符；2)根据分子描述符选出4个细菌特异的药动-药效指标预测模型；选出I个细菌通用的定量构效关系模型；选出I个药效一结构预测模型；3)用杠杆值检验判断需要预测的新氟喹诺酮是否在杠杆值的预测范围3*p/n之内；4)如果新氟喹诺酮在杠杆值的预测范围3*p/n之内，则用步骤I)中的分子描述符代入步骤2)中的4个细菌特异的药动-药效指标预测模型和细菌通用的定量构效关系模型预测金黄色葡萄球菌ATCC29213、粪肠球菌ATCC29212、大肠杆菌ATCC25922、铜绿假单胞菌 ATCC27853 的 fAUC24/MIC 及平均水平的 fAUC24/MIC。5)将不同初始体温、剂量代入步骤2)中的药效一结构预测模型中预测体温随治疗天数变化的趋势。步骤I)所述的分子描述符包括 CHI_3_CH、CHI_V_0、IAC_mean、Zagreb、Num_Rings6、LogD、E_ADJ_mag、CHI_3_P 和 Num_H_Donors。步骤2)所述的4个细菌特异的药动一药效指标预测模型是:金黄色葡萄球菌ATCC29213:Log1(lfAUC24/MIC=-ll.476+2.317*CHI_3_CH+0.396*CHI_V_0+3.928*IAC Mean ；粪肠球菌ATCC29212:Log10fAUC24/MIC=-4.061+0.0327*Zagreb+l.492*〈2.590-Num_Rings6> ；大肠杆菌ATCC25922:fAUC24/MIC=-2564.696 + 1367.216*CHI_3_CH+1416.158*IAC_Mean+14.623*Num_Rings62+24.301*LogD ；铜绿假单胞菌ATCC27853:Log10fAUC24/MIC=0.213-1.489*CHI_3_P+0.0198*E_ADJ_mag+2.729*IAC_Mean_0.411*Num_H_Donors。步骤2)所述的细菌通用的定量构效关系模型是Log1(lfAUC24/MIC=-0.356*Num_H_Donors - 0.312*Num_Rings6+0.00347*E_ADJ_mag+1.331*CHI_3_CH。步骤2)所述的药效一结构预测模型是 ΤΕΜΡ=36.739+(Α0_36.739) *exp (-(0.0261木 10(—0.356*Num—H—Donors-0.312*Num—Rings6+0.00347*E—ADJ—mag+1.331*CHI—3—CH)木木 DAY)步骤3)所述的杠杆值是用ARTE-QSAR软件或者用帽子矩阵计算得到。本专利技术的氟喹诺酮类药物的药效预测模型的应用，与结构相结合，能够说明哪些结构影响了临床疗效，因此能够用在药物筛选或结构优化等研发初期，可以为临床给药方案提供参考，使大量的已开发的氟喹诺酮药物的药效信息能够得到应用。本专利技术的模型1-4的预测能力评价较好，R2、调整R2都在0.9以上，内、外部验证均大于0.5，其中内部验证采用了逐一剔除法、外部验证的测试集为建立模型时使用样本的25%。结果如表2。表2模型预测能力评价(金黄色葡萄球菌ATCC29213)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氟喹诺酮类药物的药效预测模型的应用，其特征在于，包括如下步骤：1）用Accelrys?Discovery?Studio软件计算新氟喹诺酮的分子描述符；2）根据分子描述符选出4个细菌特异的药动－药效指标预测模型；选出1个细菌通用的定量构效关系模型；选出1个药效－结构预测模型；3）用杠杆值检验判断需要预测的新氟喹诺酮是否在杠杆值的预测范围3*p/n之内；4）如果新氟喹诺酮在杠杆值的预测范围3*p/n之内，则用步骤1）中的分子描述符代入步骤2）中的4个细菌特异的药动－药效指标预测模型和细菌通用的定量构效关系模型预测金黄色葡萄球菌ATCC29213、粪肠球菌ATCC29212、大肠杆菌ATCC25922、铜绿假单胞菌ATCC27853的fAUC24/MIC及平均水平的fAUC24/MIC；5）将不同初始体温、剂量代入步骤2）中的药效－结构预测模型中预测体温随治疗天数变化的趋势。

【技术特征摘要】
1.一种氟喹诺酮类药物的药效预测模型的应用，其特征在于，包括如下步骤: 1)用AccelrysDiscovery Studio软件计算新氟喹诺酮的分子描述符； 2)根据分子描述符选出4个细菌特异的药动一药效指标预测模型；选出I个细菌通用的定量构效关系模型；选出I个药效一结构预测模型； 3)用杠杆值检验判断需要预测的新氟喹诺酮是否在杠杆值的预测范围3*p/n之内； 4)如果新氟喹诺酮在杠杆值的预测范围3*p/n之内，则用步骤I)中的分子描述符代入步骤2)中的4个细菌特异的药动一药效指标预测模型和细菌通用的定量构效关系模型预测金黄色葡萄球菌ATCC29213、粪肠球菌ATCC29212、大肠杆菌ATCC25922、铜绿假单胞菌ATCC27853 的 fAUC24/MIC 及平均水平的 fAUC24/MIC ； 5)将不同初始体温、剂量代入步骤2)中的药效一结构预测模型中预测体温随治疗天数变化的趋势。2.根据权利要求1所述的氟喹诺酮类药物的药效预测模型的应用，其特征在于，步骤1)所述的分子描述符包括CHI_3_CH、CHI_V0、IAC_mean、Zagreb、Num_Rings6、LogD、E_ADJ_mag、CHI_3_P 和 Num_H_Donors。3.根据权利要求1所述的氟喹诺酮类药物的药效预测模型的应用，其特征在于，步骤2)所述的4个细菌特异的药动一药效指标预测模型是:金黄色葡萄球菌 ATCC29213:Log10fAUC24/MIC=-ll.476+2.317*CHI_3_CH+0.396*CHI_V_0+3.928*IAC...

【专利技术属性】
技术研发人员：李燕，孙鹤，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：