一类结构新颖的达玛烷型皂苷衍生物、其制备方法及抗菌用途技术

本发明专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类结构新颖的达玛烷型皂苷衍生物，结构如通式(I)。本发明专利技术还公开了这些三萜皂苷衍生物的制备方法，含有它们的药物组合物及其抗细菌感染疾病用途。通式(I)

【技术实现步骤摘要】
一类结构新颖的达玛烷型皂苷衍生物、其制备方法及抗菌用途
本专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类结构新颖的达玛烷型皂苷衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物及其抗细菌感染疾病用途。技术背景抗生素和合成抗菌药物是目前人类治疗细菌感染性疾病的首选药物，但由于长期使用或不合理滥用和依赖，导致越来越多的细菌对现有的抗菌药物产生耐药性，甚至多药耐药性，给细菌感染带来了很大困难，现有的抗细菌感染药物受到极大地挑战。因此亟须寻求新的结构类型的抗菌药物替代现有的抗菌药物。现有抗菌药物大多源于天然产物及其代谢产物，天然产物因其结构类型丰富，生物活性广泛，成为药物研究的重要对象，从天然产物中寻找新的有效、低毒的抗菌药物引起了研究者极大地兴趣。前期研究中，我们合成制备了(20S，24S)-ocotillo1和(20S，24R)-ocotillo1型人参皂苷类衍生物，并发现其抗菌作用(专利申请号：201210422186.0；201210433920.3)。在此基础上，我们对其母核结构进行结构修饰和改造，希望获得具有抗菌活性的结构新颖的达玛烷型皂苷衍生物。
技术实现思路
为寻找结构新颖、制备方便的达玛烷型皂苷衍生物，并进一步提供一种治疗相应疾病或病症的药物及其组合物。本专利技术提供了一系列具有通式(I)结构特征的衍生物、其药学可接受的盐。本专利技术要解决的技术问题是寻找新结构类型的具有优良抗菌活性的化合物，并进一步提供一种治疗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌感染疾病或病症的药物组合物。为解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案：通式(I)所示化合物或其可药用盐：通式(I)其中：R代表R1代表羟基、氧代、乙酰氧基、3-羧基丙酰氧基、3-羧基丙烯酰氧基、4-羧基丁酰氧基、2-羧基苯甲酰氧基。本专利技术通式(I)所示三萜皂苷类衍生物，其中：R优选代表R1优选代表羟基、、3-羧基丙酰氧基、2-羧基苯甲酰氧基。本专利技术的部分化合物为：(20S，24R)-环氧达玛烷-3β，12β-二醇-25-烯；(20S，24S)-环氧达玛烷-3β，12β-二醇-25-烯；(20S，24R)-环氧达玛烷-12β-羟基-3β-乙酰氧基-25-烯；(20S，24S)-环氧达玛烷-12β-羟基-3β-乙酰氧基-25-烯；(20S，24R)-环氧达玛烷-3β，12β-乙酰氧基-25-烯；(20S，24S)-环氧达玛烷-3β，12β-乙酰氧基-25-烯；20(S)-达玛烷-3β，12β-二醇-20，24-γ-内酯；20(S)-达玛烷-12β-羟基-3β-乙酰氧基-20，24-γ-内酯；20(S)-达玛烷-3β，12β-乙酰氧基-20，24-γ-内酯；4-[20(S)-达玛烷-12β-羟基-20，24-γ-内酯-3β-氧基]-4-氧代-丁酸；2-[20(S)-达玛烷-12β-羟基-20，24-γ-内酯-3β-氧基]-羰基-苯甲酸。本专利技术包括一种用于治疗哺乳动物，优选于治疗人类疾病或病症的药物组合物，其包括治疗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌感染引起的上呼吸道感染、泌尿道感染肠炎、腹泻及败血症等疾病或病症的有效量的通式(I)的化合物或其盐和可药用载体。通式(I)中化合物按如下图所示方法合成制备，以(20S，24R/S)-环氧达玛烷-3β，12β，25-三醇为原料，乙酰化保护3，12位羟基，进行氧化或消除反应得烯烃和内酯化合物，在有机碱、缩合剂存在下，与酸酐反应即制得通式I中的化合物。下面是本专利技术部分化合物的药理实验结果。实验仪器：微孔板微量可调移液器OPTIMAplatereader(BMGLABTECH)紫外-可见光分光光度计试剂材料：LB培养液DMSO菌株：StaphylococcusaureusEscherichiacoli实验方法：在消毒过的96孔板中加入LB培养液(每孔100μL)。使用B2，C2，D2孔作为健康细菌对照，E11，F11，G11孔作为空白对照。用微量可调移液器在B3，C3，D3孔中加入0.4μL的DMSO作为溶剂对照，在剩余的孔中(B4-G10)加入0.4μL浓度为50mM溶于DMSO的化合物溶液使之成为浓度为200uM的溶液(重复3孔)；然后在B2-G10每孔中加入当日在LB培养液新鲜生长，吸光度为0.6-1.0之间的菌液5μL，微孔板加盖并用胶纸密封以减少孵育过程中的蒸发，使用OPTIMAplatereader(BMGLABTECH)于37℃孵育18h，并使96孔板在7mm距离上下震荡，每10分钟静止并在600nm读取吸光度。若细菌在此药物浓度下全部被杀灭，则继续进行该药物的最小抑菌浓度实验。方法为：在消毒过的96孔板中加入LB培养液(每孔100μL)。使用B2，C2，D2孔作为健康细菌对照，E11，F11，G11孔作为空白对照。用微量可调移液器在B3，C3，D3孔中加入0.4μL的DMSO作为溶剂对照，在剩余的孔中(B4-G10)中从低浓度到高浓度依次加入浓度为50mM溶于DMSO的化合物药液(重复3孔)；使各孔中化合物的浓度分别为(…1.25，2.5，5，10，20，40，80，160，200)μMol·L-1；然后在B2-G10每孔中加入当日在LB培养液新鲜生长，吸光度为0.6-1.0之间的菌液5μL。微孔板加盖并用胶纸密封以减少孵育过程中的蒸发，使用OPTIMAplatereader(BMGLABTECH)于37℃孵育18h，并使96孔板在7mm距离上下震荡，每10分钟静止并在600nm读取吸光度，并计算最小抑菌浓度(MIC/mg·L-1)。实验结果：Table1.新型达玛烷皂苷衍生物的抗菌活性(MIC)具体实施方式下面结合具体实例对本专利技术作进一步阐述，但本专利技术不局限于这些实施例。实施例1(20S，24R)-环氧达玛烷-3β，12β-二醇-25-烯将化合物(20S，24R)-环氧达玛烷-3β，12β，25-三醇(60mg，0.13mmol)溶于无水吡啶(6ml)中，加入DMAP(16mg，0.13mmol)，乙酸酐(0.08ml，0.52mmol)，80℃搅拌24小时。乙酸乙酯(20ml)稀释，10％盐酸洗至酸性，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)，得白色固体(60mg，81％)。将上述化合物(60mg，0.11mmol)溶于冰盐浴预冷的无水吡啶(5ml)中，缓慢滴加二氯亚砜(0.024ml，0.33mmol)，0℃反应半小时后，升温至60℃反应一小时。乙酸乙酯(20ml)稀释，加入饱和碳酸氢钠溶液，萃取，有机层依次经10％盐酸，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，得白色固体(30mg，52％)。将上述产品(50mg，0.09mmol)溶于甲醇(5ml)中，加入0.5ml水和氢氧化钾(21mg，0.36mmol)，回流反应6h。减压除去部分甲醇，加入适量水，白色固体析出，抽滤，干燥，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，得白色固体(35mg，86％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.99(s，1H)，4.90(s，1H)，4.36-3.41(t，J＝7.8Hz，6.6Hz，1H)，3.45-3.53(td，J＝10.本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)所示化合物或其可药用盐：通式(I)其中：R代表R1代表羟基、氧代、乙酰氧基、3?羧基丙酰氧基、3?羧基丙烯酰氧基、4?羧基丁酰氧基、2?羧基苯甲酰氧基。FSA00000841798400011.tif,FSA00000841798400012.tif

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示化合物或其可药用盐：其中：R代表R1代表羟基、氧代、乙酰氧基、3-羧基丙酰氧基、3-羧基丙烯酰氧基、4-羧基丁酰氧基、2-羧基苯甲酰氧基。2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：R代表R1代表羟基、3-羧基丙酰氧基、3-羧基丙烯酰氧基、4-羧基丁酰氧基、2-羧基苯甲酰氧基。3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中：R代表R1代表羟基、3-羧基丙酰氧基、4-羧基丁酰氧基、2-羧基苯甲酰氧基。4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中有：(20S，24R)-环氧达玛烷-3β，12β-二醇-25-烯；(20S，24S)-环氧达玛烷-...

【专利技术属性】
技术研发人员：毕毅，徐进宜，张恒源，彼得·约翰·刘易斯，马聪，张蓓，张振磊，杨剑，张婷婷，周志文，
申请(专利权)人：烟台大学，
类型：发明
国别省市：