本发明专利技术属于医药领域，具体涉及一种8-硝基色胺酮作为吲哚胺2,3－双加氧酶抑制剂的用途。本发明专利技术所述的8-硝基色胺酮为IDO的可逆抑制剂，抑制常数Ki为0.054?M，体外和细胞水平半数有效抑制浓度IC50分别为0.103?M和1.80×10-5?M，抑制效力明显优于现有抑制剂1-甲基色氨酸（Ki34?M，IC50340?M）。本发明专利技术公开的8-硝基色胺酮作为IDO抑制剂，可以有效地下调肿瘤动物模型中异常升高的IDO活性；起到治疗肿瘤的作用，包括延缓肿瘤生长、缩小肿瘤体积，以及体外对肿瘤细胞的杀伤作用。本发明专利技术公开的8-硝基色胺酮作为IDO抑制剂，有广阔的应用前景，可以用于具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病，包括癌症、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等重大疾病的治疗。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种色胺酮类化合物作为吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂的用途。
技术介绍
卩引哚胺2, 3_ 双加氧酶(Indoleamine 2, 3-dioxygenase, ID0)是一种细胞内含有亚铁血红素的酶，是肝脏以外唯一可催化色氨酸代谢使其沿犬尿氨酸途径分解生成包括喹啉酸在内的一系列代谢产物的限速酶(MacKenzie, C. R. et. al. Current DrugMetabolism, 2007, 8: 237-244)。IDO与很多生理病理过程有关。有关对怀孕小鼠模型的研究发现母胎界面的合胞体滋养层细胞和抗原提呈细胞可以合成ID0，并且IDO表达的动态变化与胚胎形成一致，如果特异性阻断IDO的作用，则可导致小鼠流产，表明IDO可以使胎儿免于母体的排斥，维持母胎界面免疫偏离的形成(David, H. Μ. ; et al. Science, 1998，281:5380)。该研究结果说明IDO与机体免疫系统的免疫耐受有关，是一种免疫调节酶。IDO与肿瘤细胞逃避机体免疫系统对其监视和杀伤的免疫逃逸现象有关。Uyttenhove等发现多种人实体肿瘤细胞(宫颈癌、胃癌、结肠癌、黑素瘤和胰腺癌等)高表达的IDO使局部T细胞增殖受抑，从而介导肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击(Uyttenhov，C，et al. Nat Med, 2003, 9:1269-1274)。IDO参与调节T细胞的反应。T细胞对色氨酸耗竭特别敏感，当色氨酸浓度较低时，T细胞增殖就会静止在Gl期，IDO通过降解色氨酸，可切断T细胞的活化。基于这种机制，IDO保护胎儿免受母体排斥，也介导了肿瘤免疫逃逸。色氨酸代谢的犬尿氨酸途径异常，通常伴随着IDO活性的提高和喹啉酸水平的上调，与神经系统炎症和神经退行性紊乱密切相关(Heyes，M. P., et al. , Brain, 1992，115: 1249-1273)。直接和间接地证据都表明IDO和犬尿氨酸途径在阿尔茨海默病(AD)的发病机制中发挥重要作用(Guillemin, G. J. et al. . Redox Rep 2002, 7，199 - 20;Stone, T. ff. , et al. , J. Alzheimers Dis. 2001, 3: 355 - 66)。AD 患者血液中的色氨酸浓度与其认知缺陷的程度成负相关(Widner B, et al.，Adv Exp Med ^io71999,467: 133 - 8)，血清中犬尿氨酸浓度高于正常人，而且升高的程度与认知缺陷的水平密切相关(Baran H, et al. , J. Neural Transm 1999, 106:165 - 81; Widner B, et al. , JNeural Transm 2000, 107: 343 - 53)。AD患者大脑中IDO含量比正常人丰富ID0和喹啉酸在AD患者海马体皮质层的小胶质细胞、星形细胞及神经元细胞中均有表达,在老年斑周围的小胶质细胞、星形细胞中含量最高(Guillemin, G. J. Etal.，Neuropathology andApplied Neurobiologyl^, 31: 395 - 404)。β 淀粉样多肽 A β (1-42)能够激活原代培养的人小胶质细胞，诱导 IDO 的表达(Guillemin G. J. , et al. , Neuro Report2QQ >, 14:2311-2315; Walker D. G. , et al. , J. Leukoc. Biol. 2006, 79: 596-610)。干扰素Y可诱导IDO的表达，在高水平干扰素Y刺激的持续活化期间，IDO降低了游离血清色氨酸的利用度。因而，也降低了 5-羟色胺的产生。与诸如喹啉酸的具有神经活性的犬尿氨酸代谢物的蓄积相结合的这些变化有助于神经病学、精神病学病症的发生，而且是多种心境障碍的因素，也是具有IDO活化和色氨酸降解特征的一些慢性病相关症状的因素，所述慢性病例如AD、多种类型抑郁症、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、和癌症(Schroecksnadel K. , et al. , Clin Exp Immunol. 2005, 140(1): 41 - 45)。IDO活性还涉及与年龄相关的核性白内障的发生。IDO是晶状体中紫外线滤器生物合成中的第一个酶，并且是限速酶。来自色氨酸降解的紫外线滤器化合物(犬尿氨酸和3-羟基犬尿氨酸葡萄苷)修饰存在于人晶状体中的蛋白质。这些紫外线滤器化合物的量随年龄而增加，并且这些紫外线滤器化合物会导致与年龄相关的核性白内障的晶状体逐渐浑池(Takikawa O, et al. , Exp Eye Res. 2001, 72(3) : 271-7)。IDO抑制剂可以治疗肿瘤。已有研究表明目前公认的IDO抑制剂1-甲基色氨酸(1-MT)在体外能增强肿瘤细胞对T细胞的免疫刺激的敏感性，在体内的动物模型中能延缓肿瘤细胞的生长并增强化疗药物的抗肿瘤效果，而且几乎对所有的自发性肿瘤都起作用(Friberg M, et al.1nt J Cancer, 2002，101: 151-155)。IDO 抑制剂可以治疗心境障碍以及其他具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病，包括AIDS、神经退行性疾病(阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病)、抑郁症、白内障、与年龄相关的黄化以及自身免疫性疾病。IDO与多种疾病发病机制密切相关，已被证实是癌症、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等重大疾病的靶标，IDO抑制剂作为药物具有广阔的应用前景，但是迄今未有合适的IDO抑制剂可作为药物上市，因此寻找新型高效的IDO抑制剂具有重要的理论意义和应用价值。IDO抑制剂药物研 究从2000年左右进入高速发展阶段，目前已经有D-1-MT和INCB023843两个化合物进入临床二期试验。色胺酮为吲哚喹唑啉类生物碱，其化学名称为吲哚[2，Ι-b]喹唑啉-6，12-二酮。色胺酮是一种黄色的针状结晶，主要存在于马蓝、寥蓝、菘蓝等产蓝植物中(Honda G,et al. Planta Medica, 1980, 38(3) : 275-276)，另外，也可以从微生物的发酵液中提取(Hosoe T, et al. Mycopathologia, 1999, 144(1): 9-12)。近年来，国内、夕卜学者对色胺酮的药理进行了部分研究，其作用主要表现在抗菌、抗炎、抗肿瘤及抗寄生虫(Oberthur C，et al. Fitoterapia, 2005, 76(3-4): 324-332; Motoki T, et al. Biol Pharm Bull，2005, 28(2): 260-266)等方面。色胺酮是一种非常难得的药用资源，具有很好的研究与开发新药的潜力。虽然从寥蓝、马蓝、菘蓝等产蓝植物及微生物的代谢产物中可以提取色胺酮，但分离过程长、提取率低，难以满足研究和临床用药的需求。只有通过探索耗时短、收率高、简便易得的人工合成途径才能提供更多的色胺酮资源，使其进一步的开发和应用成为可能。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种8-硝基色胺本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种色胺酮类化合物作为吲哚胺2,3?双加氧酶抑制剂的用途，其特征在于所述色胺酮类化合物为8?硝基色胺酮。
【技术特征摘要】
1.一种色胺酮类化合物作为吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂的用途，其特征在于所述色胺酮类化合物为8-硝基色胺酮。2.一种如权利要求1所述的用途，其特征在于所述8-硝基色胺酮具有如下结构式3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述8-硝基色胺酮作为IDO抑制剂在治疗肿瘤中的应用。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于述8-硝基色胺酮作为IDO抑制剂使...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨青，匡春香，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：
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