一种制备用于合成硼替佐米的中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，包括：以3-甲基丁醛与双联频那醇硼酸酯进行加成反应，再进行磺酰化或卤化反应，与R-(+)-1-苯乙胺进行氨基化反应，进行催化氢化脱苄反应，最后进行混旋体拆分。与现有技术相比，本发明专利技术提供的用于合成硼替佐米的中间体：R-(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的制备方法，不仅具有原料价廉易得、操作简单、反应条件温和、光学纯度高等优点，关键是使用本发明专利技术制备得到的中间体合成硼替佐米，后处理简单，无需柱层析分离就能很容易的得到高光学纯度的硼替佐米，符合硼替佐米工业化生产的要求，具有显著效果和经济实用性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是涉及ー种用于合成硼替佐米的中间体R-(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酷的制备方法，属于有机化学合成

技术介绍
硼替佐米(又名万珂)，英文名为Bortezomib，化学名称为[(1R)_3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(批嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸，其化学结构式如下

【技术保护点】
一种制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：a)将3?甲基丁醛I与双联频那醇硼酸酯II进行加成反应，得到(1?羟基?3?甲基)丁基?频那醇硼酸酯III；b)将(1?羟基?3?甲基)丁基?频那醇硼酸酯III进行磺酰化或卤化反应，得到(1位羟基被磺酰酯化的?3?甲基)丁基?频那醇硼酸酯IV或(1位羟基被卤代的?3?甲基)丁基?频那醇硼酸酯V；c)将(1位羟基被磺酰酯化的?3?甲基)丁基?频那醇硼酸酯IV或(1位羟基被卤代的?3?甲基)丁基?频那醇硼酸酯V与R?(+)?1?苯乙胺进行氨基化反应，得到(R)?3?甲基?N?((R)?1?苯乙基)?1?氨基?丁基频那醇硼酸酯VI；d)将(R)?3?甲基?N?((R)?1?苯乙基)?1?氨基?丁基频那醇硼酸酯VI进行催化氢化脱苄反应，得到(1?氨基?3?甲基)丁基频那醇硼酸酯的混旋体VII；e)对(1?氨基?3?甲基)丁基频那醇硼酸酯的混旋体VII进行拆分，即得到所述的用于合成硼替佐米的中间体：R?(1?氨基?3?甲基)丁基频那醇硼酸酯VIII；上述合成路线如下所示：FDA0000098816460000011.tif

【技术特征摘要】
1.一种制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤 a)将3-甲基丁醛I与双联频那醇硼酸酯II进行加成反应，得到(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯III; b)将(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯III进行磺酰化或卤化反应，得到(I位羟基被磺酰酯化的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯IV或(I位羟基被卤代的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯V ； c)将(I位羟基被磺酰酯化的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯IV或(I位羟基被卤代的-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯V与R-(+)-l-苯乙胺进行氨基化反应，得到(R)-3-甲基-N- ((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基频那醇硼酸酯VI ； d)将(R)_3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-氨基-丁基频那醇硼酸酯VI进行催化氢化脱苄反应，得到(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的混旋体VII ； e)对(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯的混旋体VII进行拆分，即得到所述的用于合成硼替佐米的中间体R-(1-氨基-3-甲基)丁基频那醇硼酸酯VIII ； 上述合成路线如下所示2.根据权利要求1所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于，步骤a)中所述的3-甲基丁醛与双联频那醇硼酸酯进行的加成反应按照如下步骤进行将3-甲基丁醛、催化剂和双联频那醇硼酸酯加入反应容器中，加入有机溶剂A，进行反应，反应结束减压蒸干溶剂；所述催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜或醋酸铜；所述有机溶剂A为苯、二氯甲烷、甲苯、丙酮、环己烷或四氢呋喃。3.根据权利要求2所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于3_甲基丁醛与双联频那醇硼酸酯的摩尔比为1:1 1: 3 ;3_甲基丁醛与催化剂的摩尔比为I 0. Ol 1: 0.1。4.根据权利要求2所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于反应温度为室温至回流温度。5.根据权利要求1所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于，步骤b)中所述的(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯进行的磺酰化反应按照如下步骤进行将(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯、有机溶剂B和有机碱加入反应容器中，在O 10°c将磺酰化试剂滴加入反应容器中，在O 40°C反应，反应结束进行后处理；所述的有机溶剂B为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或吡啶。6.根据权利要求5所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于所述的(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯与有机碱的摩尔比为1:1 1: 2;所述的(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯与磺酰化试剂的摩尔比为1:1 1: 2。7.根据权利要求5所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于所述的有机碱为三乙胺或吡啶。8.根据权利要求5所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于所述的磺酰化试剂为甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟磺酸酐或苯磺酰氯。9.根据权利要求1所述的制备用于合成硼替佐米的中间体的方法，其特征在于，步骤b)中所述的(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯进行的卤化反应按照如下步骤进行将(1-羟基-3-甲基)丁基-频那醇硼酸酯和有机溶剂C加入反应容器中，在O 10°C将卤化试剂滴加入反应容器中，滴毕回流反应，反应结束减压蒸干溶剂；所述的有机溶剂C为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。10.根据权利要求9所述的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：高河勇，陈琳，李长文，
申请(专利权)人：重庆安格龙翔医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：