2-亚氨基生物素制剂及其应用制造技术

本公开涉及改进2-亚氨基生物素的水溶性。在具体方面，本发明专利技术涉及适用于对哺乳动物进行2-亚氨基生物素给药的制剂，所述哺乳动物患有受益于所述给药的失调或病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及改进2-亚氨基生物素的水溶性。在具体方面，本专利技术涉及适用于对哺乳动物进行2-亚氨基生物素给药的制剂，所述哺乳动物患有受益于所述给药的失调或病症。
技术介绍
据报导，2-亚氨基生物素能够在新生儿中用于预防和/或治疗围生期窒息(缺氧缺血)影响(美国专利No. 6894069，该专利通过引用整体并入本文)。尤其是，在涉及小猪的体内研究表明，2-亚氨基生物素在预防和/或治疗这些影响中比别嘌呤醇或去铁胺中任一种都更有效。然而，2-亚氨基生物素在生理pH下的低溶解度限制了其作为治疗剂的实用性。本领域中需要改进的2-亚氨基生物素制剂以及提高其溶解度的方法。本公开提供了这样的改进。
技术实现思路
本公开的一个方面提供了 2-亚氨基生物素(2-1B)或其衍生物的水溶性(aqueoussoluble)的制剂,该制剂具有在约3和约7之间的pH,且包括约lmg/ml或更高的2-亚氨基生物素或其衍生物，以及约2. 5至约40%的取代的β -环糊精。 在一些实施方式中，所述制剂具有在约4和约7之间的pH，且包括约2mg/ml或更高的2-亚氨基生物素或其衍生物，以及约2. 5至约20%的取代的β -环糊精，优选地选自磺丁基醚-β -环糊精(SBE-⑶)和羟丙基-β -环糊精(HP-⑶)。在一些实施方式中，所述制剂具有在约4和约5之间的pH，且包括约3. 5mg/ml或更高的2-亚氨基生物素，以及约2. 5至约40之间，优选约5至约10%的取代的β -环糊精，优选地选自磺丁基醚-β -环糊精(SBE-⑶)和羟丙基-β -环糊精(HP-⑶)。在一些实施方式中，所述制剂具有在约4和约5之间的pH,且包括约3至约5mg/ml之间，优选约4至约5mg/ml之间的2-亚氨基生物素，以及约2. 5至约5%的取代的β -环糊精，优选地选自磺丁基醚-β -环糊精(SBE-⑶)和羟丙基-β -环糊精(HP-⑶)。优选地，所述制剂进一步包括作为增溶剂的柠檬酸或其去质子化的变体(柠檬酸盐)。在一些实施方式中，提供了 2-亚氨基生物素或其衍生物的可溶制剂，具有约5的pH,且包括约3mg/ml或更高的2-亚氨基生物素，以及约3至约40%，优选约5%的SBE-⑶。在一些实施方式中，提供了 2-亚氨基生物素或其衍生物的可溶制剂，具有约4的pH,且包括约3mg/ml或更高的2-亚氨基生物素，以及约5至约40 %的HP-⑶。优选地，所述制剂包括约5至约20%的HP-⑶。在一些实施方式中，所述制剂进一步包括作为等渗剂的NaCl，优选在O.1和2%之间，更优选在O. 5和O. 8 %之间。本公开的专利技术的另一方面提供一种2-亚氨基生物素(2-1B)或其衍生物的水溶性的制剂，该制剂具有约3和约7之间的pH，且包括约O. 75mg/ml或更高的2-亚氨基生物素，以及柠檬酸、所述柠檬酸的去质子化的变体或它们的混合物。出人意料地发现，2-1B在柠檬酸缓冲液中具有较高的溶解度。在本文中所使用的柠檬酸缓冲液是指柠檬酸、其去质子化的变体或它们的混合物，以及包括例如无水柠檬酸钠的水性溶液。优选地，所述制剂具有约3和约7之间的pH，优选地约3和约6之间，更优选约3. 5和约4. 5之间，甚至更优选约4的pH,且包括约O. 5mg/ml和10mg/ml之间，优选在约O. 5mg/ml和约5mg/ml之间的2-亚氨基生物素,更优选在约O. 5mg/ml和约2mg/ml之间，甚至更优选在约O. 5mg/ml和约lmg/ml之间的2-亚氨基生物素，以及朽1檬酸、其去质子化的变体或它们的混合物。优选地，所述制剂包括在约I至约40之间，约5至约30之间，优选约10至约20之间，更优选地约12. 5至约17. 5mM之间，甚至更优选约15mM的柠檬酸、其去质子化的变体或它们的混合物。本领域技术人员知晓的是，能够调节缓冲液的量得到所需要的PH值。优选地，所述制剂包括O.1和2%之间的作为等渗剂的NaCl，更优选在O. 5和1. 5%之间。示例性的制剂具有约O. 9%的NaCl浓度。优选地，该制剂适用于对人类新生儿给药。优选地，2-亚氨基生物素或其衍生物于5 °C下保持水溶性至少3天。在一些实施方式中，2-亚氨基生物素或其衍生物于5°C下保持水溶性至少O. 5、1、1. 5、2或3年。本公开的另一方面提供用于治疗分娩期间并发症的影响的本文中所述的2-亚氨基生物素或其衍生物制剂，优选用于治疗新生儿的围产期窒息或其危险性。在一些实施方式中，制剂给药至新生儿。在一些实施方式中，制剂在阵痛(labor)前和/或阵痛期间给药至新生儿的母体。本公开提供的另一方面提供2-亚氨基生物素或其衍生物在治疗分娩期间并发症影响的应用，优选用于治疗围产期窒息或其危险性，其中该治疗可与使新生儿承受低体温彡口口 本公开的另一方法提供了用于治疗新生儿的分娩期间并发症影响的方法，包括将治疗有效量的本文中所述的制剂给药至需要该制剂的新生儿。在一些实施方式中，在阵痛前和/或阵痛期间制剂也被给药或替代给药至需要制剂的新生儿的母体。优选地，并发症为围产期窒息或其危险性。本公开的另一方面提供了用于治疗新生儿分娩期间并发症影响的方法，包括将治疗有效量的2-亚氨基生物素或其衍生物给药至需要该制剂的新生儿并使新生儿承受低体温。在一些实施方式中，2-亚氨基生物素或其衍生物在阵痛前或阵痛期间也被给药或替代给药至需要该制剂的新生儿的母体。优选地，并发症是围产期窒息或其危险性。优选地，2-亚氨基生物素或其衍生物存在于本文中所述的制剂中。本公开的另一方面提供了 2-亚氨基生物素或其衍生物在制备用于治疗分娩期间并发症影响的具有本文中所述的制剂的药物中的应用。在一些实施方式中，治疗与使新生儿承受低体温结合。优选地，并发症是围产期窒息。所述制剂也提供在治疗响应2-亚氨基生物素的疾病或失调中的应用。本公开的另一方面提供用于制备本文所述的制剂的方法，包括以下步骤将2-亚氨基生物素或其衍生物溶解在包括β -环糊精的水性溶液中，随后调节所述溶液的PH以得到2-亚氨基生物素或其衍生物。优选地，利用柠檬酸调节2-亚氨基生物素溶液的pH。优选地，PH被调节至约3至约7之间。优选地，水性溶液的pH在4和6. 6之间。优选地，β -环糊精是SBE-⑶。优选地，水性溶液包括NaCl。优选地，水性溶液包括柠檬酸或其去质子化的变体。优选地，2-ΙΒ衍生物为2-亚氨基生物素羧基衍生物。优选地，2-亚氨基生物素羧基衍生物是2-亚氨基生物素酰阱和/或2-亚氨基生物素N-羟基丁二酰亚胺酯。优选地，本文所述的制剂包括2-ΙΒ。具体实施例方式2-亚氨基生物素(2-ΙΒ)的水溶性较差，因此难以形成用于给药的水性溶液(参见对比例)。根据本公开，已经发现通过将2-ΙΒ加入至柠檬酸/柠檬酸盐缓冲液和/或取代的β -环糊精，2-1B的水溶性可显著提高以允许其形成水性溶液。本文中所使用的术语“不溶的”和“较差溶解”是用来表征药物的水溶性。本文中所使用的不溶的是指小于O.1mg/ml的溶解度，较差溶解是指在O.1至lmg/ml范围内的溶解度。2-1B的溶解度依赖于pH。在pH为7. 4时，2-1B在水中的溶解度约为O. 34mg/ml，pH为5时，约为O. 59mg/ml,以及pH为3. 5时，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.26 EP 10163925.01.一种2-亚氨基生物素的水溶性的制剂，所述制剂具有在约3和约7之间的pH，且包括约lmg/ml或更高的2-亚氨基生物素，以及约2. 5至约40%之间的取代的β -环糊精。2.根据权利要求1所述的制剂，所述制剂具有在约4和约7之间的pH，且包括约2mg/ml或更高的2-亚氨基生物素，以及约2. 5至约20%的取代的β -环糊精。3.根据权利要求1或2所述的制剂，所述制剂具有在约4和约6.5之间的pH，且包括约O. 5至3. 5mg/ml或更高的2-亚氨基生物素，以及约5至约40之间,优选约5至约10%之间的取代的环糊精。4.根据权利要求1或2所述的制剂，所述制剂具有约4的pH，且包括约3.5mg/ml或更高的2-亚氨基生物素，以及约2. 5至约40%之间，优选约2. 5至约10%之间的SBE-⑶。5.根据权利要求1或2所述的制剂，所述制剂具有在约4和约5之间的pH，且包括约O.5至约5mg/ml之间,优选约4至约5mg/ml之间的2-亚氨基生物素，以及约2. 5至约5%之间的SBE-CD。6.根据权利要求1至5中任一项所述制剂，所述制剂进一步包括柠檬酸、所述柠檬酸的去质子化的变体或它们的混合...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗·威廉·特瑞夏·约瑟夫·勒夫肯斯，
申请(专利权)人：纽柔菲克西亚有限公司，
类型：
国别省市：