剂型制造技术

一种具有两个相对端的基本圆柱状的细长剂型，所述剂型易漂浮在胃液中，其中所述剂型重量偏置使得一端比另一端重。该剂型适于以其长轴基本垂直于液体表面，较重端通常向下并深入到液体中的方式漂浮在胃液中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】剂型本专利技术涉及药物剂型，特别适于延长胃内滞留时间的剂型。口服给药通常被视为给药的最便捷途径。然而，对于许多药物，通过口服途径可以获得的血药浓度和药效持续时间经常受到如下事实的限制，显著的药物吸收只能发生在上胃肠道相对短的部分，尤其是接近小肠例如十二指肠的胃肠道的部分。据说，具有如此窄的吸收部位的药物表现出吸收窗。如果药物的治疗血药浓度由于吸收窗而可能仅为一个短的时期，可以尝试通过增加剂量频率来解决这一问题。然而，通过多次给药给予药物可能导致患者依从性问题，以及根据病人如何严格遵守给药方案而带来的血药浓度的波动。鉴于吸收窗往往发生在上胃肠道以及更特别在胃近端的小肠区域，为了克服这些问题，已经开发出了胃内滞留剂型。这些剂型尝试在胃中保留药物以在较长的时期内保持其在上胃肠道的吸收部位上并以适当的速率释放药物。以这种方式，所有的或基本上所有的药物将以可吸收的形式通过吸收窗。在文献中已经提 出了胃内滞留的一些概念。一种用于胃内滞留的办法涉及高密度材料的使用。这种剂型使用他们的密度作为滞留的一种手段。当一种设备密度大于将该设备放置于其中的胃液时，该设备将沉淀到胃的底部并被保留在胃壁的褶皱和粘液上。另一种方法涉及施用到剂型上的生物粘附性包衣的使用，该包衣在胃内附着到胃粘膜表面。然而，在很多时候，剂型与黏膜之间长期的接触可以导致局部刺激或甚至组织坏死。还有一种在胃中滞留剂型的方法是采用一种剂型，该剂型在给药后响应其与胃介质的接触增加尺寸并减少密度以形成漂浮在胃内容物上的大的、低密度的剂型。大的、漂浮的剂型是可取的，原因有两个。通过滞留在胃内容物的表面，该剂型将延迟到达幽门括约肌。此外，一旦到达幽门括约肌，由于其大尺寸，其通过将受到阻碍。已知具有高达约7mm的大小的物体可以在进食状态下表现出延迟释放因为它们能够漂浮在胃内容物上。但是，这些物体易于被从胃中快速的清空因为它们的尺寸小于幽门括约肌的开口。张开的人的幽门括约肌具有约12-15mm直径。据报道，约12-18_直径的物体在进食状态下通常抵抗通过幽门括约肌。如果该物体在搅动下能够在胃液中漂浮并在较长的时期内保持其尺寸，该物体将可能在食物通过后滞留在胃中并抵抗通过括约肌直到消化间期移行性复合运动开始。该移行性复合运动本质上是消化过程的打扫卫生阶段，其由一系列目的在于从胃中清理较大的未消化颗粒的肌肉收缩构成。在食物吸收后该运动可以发生长达2小时。通常现有技术中已知的大的、漂浮的剂型在最初都相当小以便于其可以被吞咽下，但在给药后响应与胃液的接触其适合于膨胀，同时降低其密度。具体实例包括在胃内展开的剂型，或包括可膨胀的赋形剂或能产气产生膨胀的赋形剂。但是，此类剂型并不是没有缺点。此类剂型存在在到达胃部之前失灵以及发生膨胀的危险。此外，存在这样的担心，若剂型膨胀太多，它们可能抵抗通过以致达到在胃内蓄积弓I发堵塞的程度。已知大的、漂浮的剂型并非依靠膨胀，而是通过包含捕获空气或其它气体的中空心的方法来获得它们的浮力。通常，这些剂型包含大的中空胶囊。在设计这些胶囊时，很重要的一点是它们不应大到吞咽不舒服或是难以吞咽的地步。然而，即便很大的能漂浮的胶囊，如尺寸#00，其宽度都小于10mm，尽管其长度相对长，但该宽度小到足以使其相对快速地通过幽门括约肌。仍需要提供一种易浮的以使其在胃内容物上漂浮且足够大以使其抵抗通过幽门括约肌的胃内滞留剂型。同时该剂型还应足够紧凑以使病人能够轻松吞咽。最后，所述剂型不应依赖于吸收中的膨胀/密度降低来达到其尺寸和浮力。申请人:现在发现了一种细长剂型如胶囊，能够漂浮并抵抗通过幽门括约肌，尽管所述剂型的直径小到足以使其能够通过幽门括约肌；所述细长剂型的沿长轴的长度大于幽门括约肌的直径，一端用合适的增重剂加重使其不以长轴平行于液体表面而以长轴基本垂直于液体表面的方式漂浮在含水液体上。换言之，该剂型抵抗通过幽门括约肌不是基于其尺寸，而是基于其尺寸与其在胃液中适宜地自定向能力的组合。本专利技术一方面提供具有相对的两端的基本上圆柱形的细长剂型，所述剂型漂浮在胃液中，其中所述剂型重量偏置使其一端比另一端重。本专利技术的细长剂型沿其长轴的长度在该特定维度上比人类的幽门瓣的平均直径大。优选地所述剂型沿长轴的长度为至少12mm，更优选地为15mm或更长。沿长轴长度的上限取决于由人类患者舒适吞咽的程度。优选地，从这个角度剂型不长于约30或31mm。本专利技术的剂型可为便于人类口服给药的任意剂型。所述剂型可为片剂或胶囊形式，更特定地为中空胶囊。可选多种类型的胶囊，任意药用的胶囊都打算用于本专利技术。胶囊包括明胶硬胶囊、软胶囊或羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊。胶囊的实例包括明胶胶囊，诸如C0N1-SNAP胶囊(商品名，可从辉瑞公司胶囊 部(CAPSUGELAG)购得)，玉米淀粉胶囊，诸如CAPILL (商品名，可从美国华纳-兰伯特制药(Warner-Lambert)公司购得)，羟丙基甲基纤维素胶囊，诸如HPMC胶囊(商品名，可购自日本ELANCO有限公司，日本)等等。其中，优选明胶胶囊和羟丙基甲基纤维素胶囊。通常胶囊由两个半球组成，它们形成配合以使一个可以滑动到另一个上以形成密封的整体。在胶囊形成并充填后，可以将胶囊在两个半球的接合处焊接或绑扎以形成产生S封效果。尽管最初被设计用于液体填充，来自美国辉瑞公司胶囊部的具有特别设计的囊体形状用LEMS (液体封装微喷密封)密封以保证高度气密性的LICAPS胶囊是本专利技术的优选项。LEMS方法是本领域公知的，不需在此详述。简而言之，要将胶囊密封在一起，可将含有水和乙醇的溶液喷到待密封部分之间，以降低明胶的熔点，然后随着缓慢加热使溶剂蒸发实现胶囊片的融合而外部几乎无可视的痕迹。这确保了可获得平滑表面，该平滑表面有助于将连续而液密性的薄膜包衣应用到形成的胶囊上。药用胶囊开始使用符合编号体系的标准型号，其标明它们的长度、直径和体积。用于人类摄取的最大胶囊被称为型号#000，而最小型号为型号#5。型号#000胶囊通常将具有约9. 9mm的直径，以及约26.1mm的锁合长度。“锁合长度”是指一旦胶囊的两个半球已经装配在一起并已经密封测量的长度。型号00胶囊通常将具有约8. 5mm的直径，约23. 3mm的锁合长度。型号OOel胶囊通常将具有约8. 5mm的直径，约25. 3mm的锁合长度。型号O胶囊通常将具有约7. 6mm的直径，约21. 7mm的锁合长度。型号I胶囊通常将具有约6. 9mm的直径，约19. 4mm的锁合长度。型号2胶囊通常将具有约6. 3mm的直径，约18. Omm的锁合长度。型号3胶囊通常将具有约5. 8mm的直径，约15. 9mm的锁合长度。型号4胶囊通常将具有约5. 3mm的直径，约14. 3mm的锁合长度。型号5胶囊通常将具有约4. 9mm的直径，约11.1mm的锁合长度。 如本文之前所述，本专利技术的剂型为其两端中的一端比另一端重。两端之间的重量偏置使将该剂型置于含水液体中时，其将自定向从而以其长轴基本垂直于液面，相对重的一端通常指向下并深入到液体中而相对轻的一端通常指向上并远离液体的方式漂浮。重量偏置可通过在细长剂型的一端应用增重剂来实现。增重剂可应用在邻近剂型一端或其可以位于靠近剂型的一端的任意位置，只要将增重剂包含在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.05 GB 1011271.2;2010.11.09 GB 1018917.31.一种具有两个相对端基本圆柱状的细长剂型，所述剂型易浮于胃液中，其中所述剂型重量偏置使得一端比另一端重。2.根据权利要求1所述的剂型，其中所述剂型在含水液体中自定向以致当所述剂型处于所述含水液体中时其以其相对较重的端通常指向下并深入到液体中而相对较轻的端通常指向上并远离液体表面的方式漂浮在液体中。3.根据权利要求1或2所述的剂型，其中所述剂型具有沿其最长长度的至少12mm的长度。4.根据前述任一项权利要求所述的剂型，其中所述剂型为中空胶囊的形式。5.根据权利要求4所述的剂型，其中所述中空胶囊具有填充体积，所述填充体积的内部含有增重剂，所述增重剂保持在所述填充体积的一端使得保持有所述增重剂的端比相对端重。6.根据权利要求5所述的剂型，其中所述增重剂为片剂的形式。7.根据权利要求5或...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕斯卡尔·格勒尼耶，阿兰·尼阿米阿斯，居伊·韦尼奥，
申请(专利权)人：雅戈泰克股份公司，
类型：
国别省市：