转甲状腺素蛋白表达的调节制造技术

本发明专利技术提供的是用于减少动物中转甲状腺素蛋白mRNA和蛋白的表达的方法、化合物和组合物。此类方法、化合物和组合物可用于治疗、预防、延缓或减轻转甲状腺素蛋白淀粉样变性或其症状。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】转甲状腺素蛋白表达的调节序列表本申请与电子格式的序列表一起提交。序列表以于2011年4月28日创建的标题为BIOL0123WOSEQ.txt的文件形式提供，该文件大小为55KB。序列表的电子格式的信息通过引用整体并入本文。专利
本文提供的是用于减少动物中转甲状腺素蛋白mRNA和蛋白的表达的方法、化合物和组合物。此类方法、化合物和组合物可用于例如治疗、预防或减轻转甲状腺素蛋白淀粉样变性。专利技术背景转甲状腺素蛋白(TTR)(也称为前白蛋白、高甲状腺血症、白蛋白异常性甲状腺素；老年全身性淀粉样变性、淀粉样多神经病、淀粉样变性I、PALB；白蛋白异常性HST2651；TBPA；白蛋白异常性、机能正常的高甲状腺血症)是对甲状腺素和视黄醇的转运负责的血清/血浆和脑脊液蛋白(Sakaki等人，MolBiolMed.1989，6：161-8)。结构上，TTR是同源四聚体；蛋白的点突变和错折叠导致淀粉样原纤维的沉积，并且与例如老年全身性淀粉样变性(SSA)、家族性淀粉样多神经病(FAP)和家族性淀粉样心肌病(FAC)相关。TTR主要由脑的脉络丛和肝，以及在较小程度上由人的视网膜合成(Palha，ClinChemLabMedd，2002，40，1292-1300)。在肝中合成的转甲状腺素蛋白分泌至血液，而源于脉络丛的转甲状腺素蛋白注定分泌至CSF。在脉络丛中，转甲状腺素蛋白合成表示约20％的总局部蛋白合成以及高达25％的总CSF蛋白(Dickson等人，JBiolChem，1986，261，3475-3478)。利用基因和免疫组织化学的诊断试验的可用性，已在全世界很多国家中发现患有TTR淀粉样变性。最近研究表明TTR淀粉样变性不是先前所认为的罕见的地方病，并且可影响高达25％的老年人群(Tanskanen等人，AnnMed.2008；40(3)：232-9)。在生物化学水平下，TTR被鉴定为FAP患者的淀粉样沉积物中的主要蛋白组分(Costa等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1978，75：4499-4503)并且之后，在该蛋白的30位用蛋氨酸取代缬氨酸被发现是引起疾病的最常用的分子效应(Saraiva等人，J.Clin.Invest.1984，74：104-119)。在FAP中，TTR聚集物和淀粉样原纤维的广泛分布的全身性胞外沉积遍及结缔组织发生，特别是外周神经系统(Sousa和Saraiva，Prog.Neurobiol.2003，71：385-400)。TTR沉积后，轴突退化发生，在低直径的无髓鞘和有髓鞘纤维中起始，并且最终导致神经节位点的神经元丧失。本文所述的化合物和治疗方法提供了相比于目前对于TTR相关病症可用的治疗选择的显著优势。TTR淀粉样变性通常在十年内导致死亡，并且直至最近，被认为是不可治愈的。肝移植是在家族性案例中被野生型(WT)等位基因替代疾病相关的等位基因的有效方式，因为肝通常是促淀粉样TTR的来源。尽管肝移植作为基因疗法的形式是有效的，但是其不是没有问题的。移植由于以下因素变得复杂：受者和供者的侵入性外科手术的需要、长期移植术后免疫抑制疗法、供者缺乏、其高成本和大量由于其疾病进展而非良好候选者的TR淀粉样变性患者。不幸的是，心脏性淀粉样变性甚至在肝移植后在一些家庭性患者中进展，因为WTTTR经常持续沉积。TTR的中枢神经系统(CNS)沉积也未被移植所缓解，归因于通过脉络丛的合成。移植不是最流行TTR疾病老年全身性淀粉样变性(SSA)的可行选择，影响约25％的由于WTTTR的沉积而引起的超过80的那些。反义技术作为用于减少某些基因产物的表达的有效方法出现并且由此可证明其可独特地用于多种调节TTR的治疗、诊断和研究应用(参见U.S.专利申请No.2008/0039418和2007/0299027)。本专利技术提供了用于调节转甲状腺素蛋白表达的组合物和方法。用于调节转甲状腺素蛋白表达的反义化合物于前述公布的专利申请中公开。然而，仍保持对另外此类化合物的需要。专利技术概述本文提供的是用于调节转甲状腺素蛋白(TTR)mRNA和蛋白的表达的方法、化合物和组合物。在某些实施方案中，可用于调节TTRmRNA和蛋白的表达的化合物是反义化合物。在某些实施方案中，反义化合物是反义寡核苷酸。在某些实施方案中，调节可在细胞或组织中发生。在某些实施方案中，细胞或组织是在动物中。在某些实施方案中，动物是人。在某些实施方案中，TTRmRNA水平被减少。在某些实施方案中，TTR蛋白水平被减少。此类减少可以时间依赖性方式或以剂量依赖性方式发生。本文提供的是用于调节转甲状腺素蛋白表达和治疗、预防、延缓或减轻转甲状腺素蛋白淀粉样变性和或其症状的方法、化合物和组合物。在某些实施方案中的是用于调节表达转甲状腺素蛋白和治疗、预防、延缓或减轻转甲状腺素蛋白淀粉样病或转甲状腺素蛋白淀粉样变性或转甲状腺素蛋白相关淀粉样变性(例如，遗传性TTR淀粉样变性、软脑膜淀粉样变性、转甲状腺素蛋白淀粉样多神经病、家族性淀粉样多神经病、家族性淀粉样心肌病或老年全身性淀粉样变性)的方法、化合物和组合物。在某些实施方案中，处于转甲状腺素蛋白淀粉样变性危险的动物通过向动物施用以下化合物来治疗：治疗有效量的包含由8至80个连接核苷组成的经修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸与SEQIDNO：1或SEQIDNO：2中所示的转甲状腺素蛋白核酸互补；或治疗有效量的包含由8至80个连接核苷组成且具有核碱基序列的经修饰的寡核苷酸的化合物，所述核碱基序列包含选自SEQIDNO：25、80、86、87、115、120、122或124中所述的任何一个核碱基序列的核碱基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续核碱基。在某些实施方案中，处于转甲状腺素蛋白淀粉样变性危险的动物通过向动物施用以下化合物来治疗：治疗有效量的包含由12至50个连接核苷组成的经修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸与SEQIDNO：1或SEQIDNO：2中所示的转甲状腺素蛋白核酸互补；或治疗有效量的包含由12至50个连接核苷组成且具有核碱基序列的经修饰的寡核苷酸的化合物，所述核碱基序列包含选自SEQIDNO：25、80、86、87、115、120、122或124中所述的任何一个核碱基序列的核碱基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续核碱基。在某些实施方案中，处于转甲状腺素蛋白淀粉样变性危险的动物通过向动物施用以下化合物来治疗：治疗有效量的包含由12至30个连接核苷组成的经修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸与SEQIDNO：1或SEQIDNO：2中所示的转甲状腺素蛋白核酸互补；或治疗有效量的包含由12至30个连接核苷组成且具有核碱基序列的经修饰的寡核苷酸的化合物，所述核碱基序列包含选自SEQIDNO：25、80、86、87、115、120、122或124中所述的任何一个核碱基序列的核碱基序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续核碱基。在某些实施方案中，处于转甲状腺素蛋白淀粉样变性危险的动物通过向动物施用以下化合物来本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.04.29 US 61/329,538;2010.10.20 US 61/405,1631.一种由20个连接核苷组成的单链经修饰的寡核苷酸，其中所述连接核苷由SEQIDNO：80中所述的序列组成，并且其中所述经修饰的寡核苷酸包含：由10个连接脱氧核苷组成的缺口区段；由5个连接核苷组成的5’翼区段；和由5个连接核苷组成的3’翼区段；其中所述缺口区段位于所述5’翼区段与所述3’翼区段之间，其中每个翼区段的每个核苷包含2’-O-甲氧基乙基糖；并且其中每个核苷间键合是硫代磷酸酯键合；而且其中经修饰的寡核苷酸的每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。2.一种组合物，其包含根据权利要求1所述的经修饰的寡核苷酸或其盐和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。3.权利要求1或2所述的经修饰的寡核苷酸或组合物在制备一种用于预防、治疗、减轻或延缓转甲状腺素蛋白淀粉样变性的进展的药物中的用途，其中所述药物对动物施用。4.根据权利要求3所述的用途，其中所述动物是人。5.根据权利要求3所述的用途，其中所述施用...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·P·莫尼亚，S·M·弗赖尔，A·M·西科夫斯基，
申请(专利权)人：ISIS制药公司，
类型：
国别省市：