【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及有机化学领域，更具体而言涉及3 -氨基丁酰基取代的化合物，特别是具有Y-芳基(特别是芳基)基团和/或杂环结构部分的￠-氨基丁酰基化合物。此类化合物是用作现代药物化学，尤其是抗糖尿病药物的关键结构骨架。_2]
技术介绍
P -氨基酸在活性药物成分(API)的制备中是有价值的。通常情况下，在有价值的API中的￠-氨基酸部分是复杂的整体结构的一部分。当考虑到￠-氨基丁酰基基团的3位的手性中心以及一般需要获得对映异构体纯的化合物时，通常更增加了复杂性。包含P -氨基酸结构部分的特别有价值的API类是用作抗糖尿病药物的ニ肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂。DPP-4抑制剂是ロ服抗糖尿病药物，其通过新的作用机制降低血液葡萄糖水平，其中DPP-4抑制剂(“列汀(gliptin)”)抑制刺激胰岛素分泌的胰高血糖素样肽(GLP)的失活。这些药物的优点在于它们在控制血糖值方面的较低的副作用(例如较少的低血糖、较少的体重増加)。其可以单独或与其它ロ服抗高血糖药(如ニ甲双胍或噻唑烷ニ酮类)组合用于治疗2型糖尿病。该新的药理组中的第一个成员是西他列汀(Sitagliptin)(式I化合物)，其化学命名是(R)_3_氛基-1-(3-(ニ氣甲基)-5,6_ 二氧-[I, 2,4] ニ唑并[4, 3_a]批嗪-7(8H)_基)-4-(2，4，5_三氟苯基)丁烷_1_酮，且其结构中包含P _氨基酸部分。
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.04 EP 10164933.3;2011.01.12 EP 11150740.6;1.制备β_氨基酰胺化合物的方法，包括(i)提供式(He)的2-硝基丙酸衍生物2.如权利要求1中所述的方法，其中提供如(1-Ι)所定义的式(IIc)的2-硝基丙酸酰胺衍生物的步骤包括 将式(II)的3-硝基丙酸3.如权利要求1或2中所述的方法，其中获得了式(VIa)化合物，并通过将所述化合物分别用强酸处理或通过使用脱水试剂来进行脱水反应，获得式(VIIIa)化合物4.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中将式(VIa)化合物进行还原反应以还原苄基保护的羟基基团，该反应是通过用硅氢化物处理，或在贵金属催化剂的存在下催化氢化，或通过转化为酯并将酯催化氢化，分别获得式(IXa)化合物5.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中将式(VIa)化合物通过未取代或卤代的C1-C6-链烷酸或C1-C6-链烷磺酸、未取代或对位取代的苯磺酸类的卤化物或酐类分别在碱物质存在下进行酯化反应，获得式(Vila)的酯化合物6.如权利要求5中所述的方法，其中将所述式(Vila)的酯化合物进行碱诱导或加热使AOH从所述化合物中消除，得到式(VIIIa)化合物7.如权利要求1、2、3和6中任一项所述的方法，其中将式(VIIIa)的双键经还原试剂还原、经催化氢化或经生物转化，分别得到式(IXa)化合物8.如权利要求1、2、3和6中任一项所述的方法，其中将式(VIIIa)化合物通过合适的还原系统同时还原双键和硝基基团，得到式(Ia)化合物，9.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中在(V)中将硝基基团通过与还原试剂接触转化为氨基基团，所述还原试剂优选地选自在酸存在下的元素金属，优选锌和锡；选自Fe(II)、Sn(II)、Cr(II)的低氧化态的阳离子，硫化氢，金属硫化物和聚硫化物；或者通过在金属催化剂存在下的催化氢化而转化为氨基基团，所述催化剂优选地选自镍、钯、铑、铱、金和钼，得到最终的式(I)化合物。10.如权利要求1和3至9中任一项所述的方法，其中当提供式(IIc)的2-硝基丙酸衍生物11.如权利要求10中所述的方法，其中将式(XIV)化合物进行其它结构修饰，包括通过以下处理将羧基基团转化为活化的羧基基团(i)与硫、磷、草酰基或光气的卤素衍生物反应，分别获得卤化物COX1，其中X1是氯、溴，优选氯；或者(ii)与酰氯、优选特戊酰氯或氯甲酸酯反应获得酸酐，其中Z如下所定义12.如权利要求11中所述的方法，其中将(i)、( )或(iii)之一中所获得的活化的化合物与式(III)化合物反应13.如权利要求1-6及权利要求9-12中任一项所述的方法，其中将式(VIIIa)化合物在过渡金属复合物与至少一种手性配体存在下进行氢化，得到式(IXa)化合物14.如权利要求1-6及权利要求9-12中任一项所述的方法，其中将式(VIIIa)化合物在过渡金属复合物与至少一种手性配体存在下进行氢化，得到式(IXa)化合物15.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中将式(VIIIa)或(XIIa)化合物经还原酶进行还原，所述还原酶选自多种微生物的还原酶，优选地选自来自放线菌属(Actinomyces)、酵母菌属(Saccharomyces)(特别是面包酵母)或细菌梭菌属(Clostridium)的还原酶。16.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中酰胺部分是由下式(III)定...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·施特克，M·奥斯塔，M·兹利采，
申请(专利权)人：力奇制药公司，
类型：
国别省市：
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