本发明专利技术提供稳定的单体性磷铂，即，含有顺-环己二胺配位体或对映体富集或对映纯的反-环己二胺配位体的(焦磷酸合)铂(II)或铂(IV)络合物，以及这些络合物的合成。针对多种癌症确定了磷铂化合物的效力和毒性，包括敏感和抗药性的卵巢癌、头颈癌和结肠癌。公开了包含铂络合物的组合物以及借助于所述络合物或包含所述络合物的组合物治疗增生性疾病或病症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】磷铂及其在治疗癌症中的用途相关申请的交叉参考本申请根据35 U. S. C. § 119 (e)款要求2010年6月4日提交的申请号为 61/351，514的美国临时专利申请的优先权，该申请的全文通过引用并入本文。
本申请一般地涉及焦磷酸钼络合物(pyrophosphato platinum complexes);所提供的络合物的合成方法；包含所提供的络合物的组合物；以及使用所提供的络合物、包含所提供的络合物的组合物或其组合治疗增生性疾(proliferative disease)的方法。
技术介绍
在2008年，全球有超过1200万人被诊断出患有癌症，并且有超过700万人死于癌症。事实上，癌症是发达国家中主要的死亡原因，并且是发展中国家中死亡的第二大主要原因(仅次于HIV/AIDS)。一旦患者被诊断出患有癌症，其预后(prognosis)在很大程度上取决于诸如以下因素，如是否癌症在早期被诊断出，癌症是否已经扩散到全身，以及癌症是否或已经对已知的化疗方案产生耐药性(become resistant to)。基于钼的抗癌药物顺钼、卡钼和奥沙利钼被广泛地用于治疗各种癌症，如卵巢癌、 睾丸癌、小细胞肺癌和结肠直肠癌。这些化合物可以与包括放射治疗在内的其它治疗方案联合(in combination with)使用，以治疗广泛系列(expanded array)的癌症。目前来说，利用钼化合物的辅助治疗模式中有超过600种临床试验强调(underscore)钼化合物可有效治疗多种其它癌症的潜力。例如，最近的研究结果突破性表明，将糖尿病药物罗格列酮与卡钼联合使用可有效地治疗多种形式的癌症。现在，本申请已经对不断增长的钼 (platinum-based)抗癌药物的应用增加了新的层面(new dimension),因为大多数的辅助治疗已主要局限于癌症药物或放射药物与其它癌症药物的联合用药上。 因此，仍然需要不断发展新的钼基抗癌药物以及钼基抗癌药物的新应用。诸如顺钼的常规钼化疗药物主要通过转录抑制和通过复制抑制过程 (transcription inhibition and through replication inhibition processes)在细胞周期(cell cycle)的G2期引发细胞凋亡(initiate apoptosis),特别是在高剂量情况下。 以链内和链间两种模式通过鸟嘌呤和腺嘌呤碱基的N7位点与DNA共价结合被认为是触发导致细胞凋亡(程序性细胞死亡)的细胞反应级联(cascade of cellular response)的关键性分子事件。在了解顺钼的细胞和分子金属合-生物化学(metallo-biochemistry) 的复杂性及细胞毒性的分子机制后，许多挑战性问题已被确定。简言之，人们已经注意到，钼化DNA(platinated DNA)是引发细胞毒性的关键。高迁移率蛋白(HMG)将钼结合的DNA(platinum-bound)与由核苷酸切除修复(NER)酶进行的修复隔离。此外，据信这些钼-DNA加合物激活p53转录因子以诱导组蛋白磷酸化并触发染色质凝聚。虽然基于钼的化疗药物被广泛用于治疗癌症，但它们在大量患者中的应用是有限的，因为存在着严重的副作用，如肾毒性、神经毒性、耳毒性、骨髓抑制和对钼-金属药物的获得性抗药性。例如，有显著百分比的患者变成对顺钼治疗具有抗药性。虽然卡钼与顺钼相比降低了一些毒性，但其并没有减轻抗药性。目前来说，奥沙利钼被批准用于治疗结肠直肠癌，但其抗药性在很大程度上是未知的。本领域中缺乏对常规钼基化疗药物的分子水平的抗药性发展的了解并且缺乏克服这种抗药性的方式的了解。虽然这些了解尚不完全，但据信通过主要由从DNA中切除结合钼(bound platinum)的方式以修复DNA损伤的能力促成了抗药性机制。牵涉到促成抗药性的其它机制包括由与铜转运蛋白CTRl的表达下调有关的吸收降低所致的减少的顺钼细胞内积累；由cMOAT、ATP7A和ATP7B的过度表达所致的增加的流出(efflux);削弱的促凋亡基因下调和抗凋亡基因上调。另一方面，CTRl蛋白质的上调与增加的耳毒性有关。 还已经假设MAPK的交替和由谷胱甘肽及其它小分子和蛋白质(特别是金属硫蛋白)导致的钼去活是导致对钼药物的抗药性的作用因素。鉴于上述情况，人们需要有克服对钼药物的抗药性的方法，包括开发不易受DNA修复机制影响的药物。在各种实施方案中，专利号为7，700，649(BOSe)的美国专利和专利申请号为 12/722，189 (Bose)的美国专利申请通过公开了涉及新一类钼络合物的合成路线及癌症治疗方法而满足了本领域中的一些需求，这类钼络合物即是具有钼(II)或钼(IV)金属中心 (metal centers)的焦磷酸合络合物。所公开的化合物及其方法为药物开发策略的一部分， 所述药物开发策略是基于生成一类不共价结合DNA的钼抗肿瘤剂，从而使得基于DNA修复的抗药性无效(nullify)。这一策略是对常规钼药物开发方法的模式转变，而在常规的钼药物开发方法中，DNA结合是开发更有效的钼抗癌剂的核心主题。在专利号为7，700，649 (Bose)的美国专利和专利申请号为12/722，189 (Bose)的美国专利申请中公开的焦磷酸合钼络合物当中有外消旋反_(±)_1，2-环己二胺(焦磷酸) 合钼(II)和外消旋反-(±)-1，2_环己二胺-反-二羟基(焦磷酸)合钼(IV)。虽然已经发现这些外消旋络合物对于治疗某些癌症是有效的，但仍然需要改进的药物开发方法，包括但不限于提高焦磷酸合钼治疗剂的有效性、降低这种治疗剂的毒性和通过改进参与杀灭癌细胞的基因的靶向来抑制癌细胞的生长。
技术实现思路
在各实施方案中，本申请通过公开了基于对映纯(enantiopure)和富对映体 (enantioenriched)的单体性焦磷酸钼络合物的药物开发策略而满足前述的需求。因此,本专利技术提供焦磷酸合钼络合物的最有效形式并且披露了识别参与杀灭癌细胞和抑制癌细胞生长的靶基因。所提供的络合物是稳定的，与常规的抗癌剂相比显示出增强的细胞毒性和更高的有效性。这一药物开发策略也是对常规的钼药物开发方法的模式转变，而在常规的钼药物开发方法中，DNA结合仍然是核心主题。在各种实施方案当中，本申请提供分离的单体性((顺或反)-1，2_环己二胺)(二氢焦磷酸合)钼(II)和((顺或反)-1，2-环己二胺)-反-二羟基合(二氢焦磷酸合)钼(IV)络合物,其中所述络合物是对映纯的,或者包含对映体过量(enantiomeric excess) 的基于顺-1，2-环己二胺的络合物或两种可区别的基于反-1 ，2-环己二胺的络合物中的一种。因此，本专利技术提供选自以下的钼(II)和钼(1￥)络合物(1)((11 ，210-1，2-环己二胺) (二氢焦磷酸合)钼(II)(本文中称为 “(1R，2R)_ 焦 dach-2”) ；(ii) ((1S，2S)-1，2-环己二胺)(二氢焦磷酸合)钼(II)(本文中称为 “(1S，2S)_ 焦 dach-2”)；(iii) ((1R，2S)-1， 2-环己二胺)(二氢焦磷酸合)钼(II)或((1S，2R)-1，2-环己二胺)(本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.04 US 61/351,5141.一种磷钼络合物，选自 ⑴式(I)的对映纯(1R，2R)-焦dach-2，2.一种磷钼络合物，选自 ⑴具有对映体过量的式(I)的(IR，2R)-焦dach-2或式(II)的(1S，2S)-焦dach-2的富对映体焦dach-2 3.根据权利要求2所述的磷钼络合物，由具有对映体过量0.1%至99%的(1R，2R)_焦dach-2的富对映体焦dach-2组成。4.根据权利要求2所述的磷钼络合物，由具有对映体过量0.1%至99%的(1S，2S)_焦dach-2的富对映体焦dach-2组成。5.根据权利要求2所述的磷钼络合物，由具有对映体过量0.1%至99%的(1R，2R)_焦dach-4的富对映体焦dach-4组成。6.根据权利要求2所述的磷钼络合物，由具有对映体过量0.1%至99%的(1S，2S)_焦dach-4的富对映体焦dach-4组成。7.一种用于治疗增生性疾病的组合物,所述组合物包含 (a) 一种或多种选自以下的磷钼络合物 ⑴具有对映体过量的式⑴的(IR，2R)-焦dach-2的富对映体焦dach-2 8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述磷钼络合物是分离的单体性磷钼络合物。9.根据权利要求7所述的组合物，包含具有对映体过量10%至100%的(1R，2R)_焦dach-2的富对映体焦dach-2。10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述富对映体焦dach-2由式(I)的(IR，2R)-焦 dach-2 和式(II)的(1S，2S)_ 焦 dach-2 组成:11.根据权利要求7所述的组合物，包含具有对映体过量10%至100%的(1S，2S)_焦dach-2的富对映体焦dach-2。12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述富对映体焦dach-2由式(I)的(IR，2R)-焦 dach-2 和式(II)的(1S，2S)_ 焦 dach-2 组成:13.根据权利要求7所述的组合物，包含具有对映体过量10%至100%的 (IR，2R)-焦dach-4的富对映体焦dach-4。14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述富对映体焦dach-4由式(IV)的(IR，2R)-焦 dach-4 和式(V)的(1S，2S)-焦 dach-4 组成15.根据权利要求7所述的组合物，包含具有对映体过量10%至100%的(1S，2S)_焦dach-4的富对映体焦dach-4。16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述富对映体焦dach-4由式(IV)的(IR，2R)-焦 dach-4 和式(V)的(1S，2S)-焦 dach-4 组成1...
【专利技术属性】
技术研发人员：瑞辛佳·N··博斯，
申请(专利权)人：俄亥俄大学，
类型：
国别省市：
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