提供了一种分离介质，包括固定在支持物上的至少一种巨蛋白多肽和/或至少一种cubilin多肽。还提供了包括该分离介质的多种装置，连同利用这种分离介质用于从复杂生物流体中体外去除低分子量蛋白其片段或衍生物的方法和用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种包括固定在支持物上的多肽的分离介质。本专利技术也涉及一种包括这种分离介质的医疗装置和包括这种医疗装置的透析装置，连同这类装置的用途，例如用于血液透析、血液滤过和/或血液透滤。另外，本专利技术涉及一种用于从复杂生物流体中体外去除低分子量蛋白的方法，和一种通过从患者的血液中去除低分子量蛋白、或其片段或衍生物进行治疗的方法。置量肾是用于清除哺乳动物血液中不想要的多肽的最重要器官(Brenner (布伦纳)BM(2003)Brenner (布伦纳)&Rector (莱克特)的肾(The Kidney)(第7版))，并且肾功 能的丧失导致多肽的明显积累(Naseeb (纳西布)U等人(2008)Blood Purif.(血液净化)26(6) :561-8)。肾功能障碍二分成急性肾衰竭(特征为肾功能在数小时或数日时段内劣化，并且导致肾不能排泄氮类废物和维持流体和电解质稳态)和慢性肾病(CKD)(指这些功能或小或大程度地永久性丧失)(Brenner (布伦纳)BM(2003)，上文)。急性肾衰竭主要因供应给肾滤过装置的血液减少而发生，并且在低血容量性休克患者中是最常见的(Brenner (布伦纳)BM(2003)，上文)，而CKD具有多种原因并且现在已经在显示CKD体征的10%_12%西方人群中中达到流行比例(Wen (文)CP等人(2008) Lancet (柳叶刀)371 (9631) : 2173-82)。一系列基础性疾病引起CKD，数量上最重要的是归因于糖尿病的糖尿病型肾病、归因于高血压的肾硬化和肾小球肾炎(Brenner (布伦纳)BM(2003)，上文)。尽管开始不同，晚期CKD肾功能障碍表型在病因学之间是明显类似的，并且随着其中明显降低的肾小球过滤率到来，或早或晚需要定期透析或肾移植以存活。尽管肾替换疗法方面取得进展，然而，急性肾损伤或慢性肾病患者均遭受循环性多肽的增加(Naseeb (纳西布)U等人(2008)，上文)，其中认为所述增加来源于降低的肾小管清除率(Moestrup (莫斯特鲁普)SK等人(1995)，JClin Invest.(临床研究杂志)96 (3) : 1404-13 ;Vinge (维格)L 等人(2010)，Nephrol DialTransplant (肾脏病透析移植)，advance e-publication (发展电子出版物)do1: 10. 1093/ndt/gfq044)并且涉及生活质量和存活。这种症状未通过现有疗法解决。大量的小分子量或中等分子量多肽连同一些大分子量多肽经过肾小球滤并且终止于肾小管中。在那里，它们由肾小管细胞的管腔表面上的清道夫受体结合并且通过内吞作用摄取(Moestrup(莫斯特鲁普)SK等人(1995)，上文)。随后使得这些多肽经胞吞作用返回至循环或在管周细胞中经降解以便再循环成氨基酸用于新蛋白合成(Christensen (克里斯坦森)EI等人(2002)Nat Rev Mol Cell Biol.(自然评论分子细胞生物学)3 (4) : 256-66 ;Russo (鲁索)LM等人(2007)Kidney Int.(国际肾脏)，71 (6) :505-13)。因此，这些管周受体是生理上保护大量对正常身体功能必需的蛋白和多肽免于经尿损失而必需的。多配体、内吞受体巨蛋白和cubilin共定位于肾小管中。这两种受体对于正常小管重吸收肾小球中滤过的、包括白蛋白尿中的蛋白均是重要的(Russo (鲁索)LM等人(2007)，上文；Vinge (维格)L 等人(2010),上文)。肾功能障碍的目前治疗选项集中在以下方面通过特异性结合剂(例如钾和磷酸盐结合剂)使小分子(主要是水和盐)处于稳态，或通过透析(例如血液透析和腹膜透析)非特异性去除它们。腹膜透析利用腹膜作为滤器。血液透析，连同血液滤过和血液透滤，利用体外回路及合成性(通常为塑料)滤器。治疗肾功能非特异性丧失的全部当前方法基于分子筛分滤器，以除去不想要和潜在地危害的分子。可替代地，存在众多更特异的方法，它们在特定的情况下去除靶向的化合物。这些包括了设计成在移植之前除去白细胞的蛋白A柱(Weiss (魏斯)L等人(1986)ApplBiochem Biotechnol.(应用生物化学与生物技术)13(2) :87-96)、用针对免疫球蛋白轻链的抗体包被以除去髓瘤患者中这类轻链的柱(Hutchinson (哈钦森)CA等人(2007) J Am Soc Nephrol.(美国肾脏学会期刊)18(3) :886-95)和用于去除处于发炎状态的肝素结合性细胞因子的半特异性肝素涂覆装置(Axelsson (阿克塞尔松)J等人(2010)ASAIO J.(美国人造体内器官学会志)56(1) :48-51)。 美国专利申请公开2004/0235161致力于体内人工肾的用途，它包括带有细胞的海绵层，其中这些细胞具有在表面上表达的巨蛋白。完整的肾小管细胞用于血液的清洁。PCT申请公开W02003/102593致力于巨蛋白保护免遭外源给予的多肽影响的用途。需要在透析治疗期间导致从复杂生物流体(例如血液)中特异性去除毒性、生理性和病理性多肽的血液纯化技术。专利技术披露本披露的目的是缓解至少一些与现有技术相关的问题。具体而言，本披露的一个目的是提供一种分离介质，它允许从流体中去除低分子量蛋白和/或其片段或衍生物。本披露的一个目的也是提供一种医疗装置，它允许从复杂生物流体中选择性去除低分子量蛋白和/或其片段或衍生物。本披露的另一个目的还是提供一种医疗装置，它允许恢复复杂生物流体的组成。本披露的又另一个目的是提供一种用于从复杂生物流体中体外去除低分子量蛋白和/或其片段或衍生物的方法。以上提到的目的连同本领域技术人员在面对本披露时将显而易见的其他目的分别由本专利技术的不同方面至少之一解决。在其第一方面，本专利技术提供一种分离介质，包括固定在支持物上的a)至少一种巨蛋白多肽和/或b)至少一种cubilin多肽。在本专利技术的背景下，术语“分离介质”指用于分离的介质，例如柱或滤器。贯穿本披露，术语“巨蛋白多肽”指巨蛋白受体或其保留巨蛋白受体的至少一种功能的变体、结构域、片段或衍生物。例如，至少一种功能可以是针对至少一种配体的结合功能。巨蛋白受体是与低密度脂蛋白受体(LDLR)具有结构类似性的受体家族的成员，并且也称作“低密度脂蛋白相关蛋白2” (LRP2) (Christensen (克里斯坦森)EI等人(2002)，上文；Cui (崔)S等人(2010) Am J Physiol. Renal Physiol.(美国生理学-肾脏生理学杂志)298(2) : 335-345)。巨蛋白受体是在许多吸收性上皮细胞的质膜中发现的多配体结合受体。这种蛋白发挥作用以介导配体的内吞，从而导致在溶酶体中降解或转胞吞作用。在人中，这种蛋白由LRP2基因编码。人巨蛋白受体的氨基酸序列的一个非限制性实例在所附的序列表中作为SEQ ID号1披露。如下文实验部分中例举，巨蛋白受体的不同片段保留巨蛋白受体的至少一种功能，并且可以本身或以这类片段彼此或与全长受体或与其他片段的任何组合对于本专利技术的不同方面是有用的。这类片段或结构域的实例本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.22 EP 10166799.6;2010.06.22 US 61/357,2311.一种分离介质,包括a.至少一种巨蛋白多肽，以及b.至少一种cubilin多肽，它们固定在一个支持物上。2.一种分离介质，包括固定在一个支持物上的至少一种巨蛋白多肽。3.一种分离介质，包括固定在一个支持物上的至少一种cubilin多肽。4.根据权利要求1或2中任一项所述的分离介质，其中所述巨蛋白多肽的氨基酸序列选自下组，该组由以下各项组成SEQ ID号1、SEQ ID号2、SEQ ID号3、SEQ ID号4、 SEQ ID 号:5、SEQ ID 号:6、SEQ ID 号:7、SEQ ID 号:8、SEQ ID 号:9、SEQ ID 号:10、SEQ ID号11和SEQ ID号12和与其具有至少80%，如至少85%、如至少90%、如至少95%同一性的氨基酸序列。5.根据权利要求1、3和4中任一项所述的分离介质,其中当存在时,所述cubilin多肽选自下组，该组由以下各项组成SEQ ID号13、SEQ ID号14、SEQ ID号15、SEQ ID 号16、SEQ ID 号17、SEQ ID 号18、SEQ ID 号19 和 SEQ ID 号20 和与其具有至少 80% 如至少85%、如至少90%、如至少95%同一性的氨基酸序列。6.一种用于体外处理复杂生物流体的医疗装置，包括根据权利要求1-5中任一项所述的一种分离介质。7.一种根据权利要求6所述的医疗装置，其中所述复杂生物流体是血液。8.一种根据权利要求6-7中任一项所述的医疗装置，其中所述复杂生物流体包括一种低分子量蛋白。9.一种根据权利要求8所述的医疗装置，其中所述低分子量蛋白选自下组，该组由以下各项组成多种肽激素、酶、免疫球蛋白轻链、肌球蛋白和维生素结合蛋白。10.一种根据权利要求6-9中任一项所述的医疗装置，其中所述装置包括一个筛分滤器(size filter)。11...
【专利技术属性】
技术研发人员：乔纳斯·阿克塞尔森，
申请(专利权)人：JJK医疗有限公司，
类型：
国别省市：
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